第一章、概述
一、血管栓塞术与微球栓塞剂
血管栓塞术是目前应用最为广泛的介入放射学治疗技术之一，经导管向靶血管内注入栓塞剂，使靶血管闭塞，从而达到治疗目的。理想的栓塞剂具有无毒、无抗原性、有好的生物相容性、易得、易消毒、不透X线、易经导管注入等条件。栓塞剂种类较多，按物理性状分固体性和液体性；按栓塞血管部位分外周性和中央性；按能否被机体吸收分可吸收性和不可吸收性；按栓塞时间长短分长期、中期和短期。目前临床常用以下几种栓塞剂：1、自体血凝块。2、吸收性明胶海绵。3、碘化油，4、弹簧圈，5、其他如：无水乙醇、鱼肝油酸钠等。临床应用于以下几个方面：1、止血，2、治疗血管性疾病，3、治疗肿瘤，
近年来，各种微球栓塞剂得到迅猛发展，取得了较好的疗效。微球的定义是高分子材料形成的微小球状体、球形或类球形，直径一般在1~Um之间，其中直径nm的称为纳米微球。根据微球的性质及作用分为两大类：单纯微球及载体微球。
1.单纯微球(microspheres)
单纯微球是指在栓塞过程中与化疗药物一起注入到病灶组织中，起到栓塞肿瘤血管，或者本身具有抗肿瘤作用，起到栓塞与抗肿瘤双重目的。单纯微球包括：(1)可吸收或生物降解材料微球，包括白蛋白、明胶、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸钠等；由中药组分组成微球包括中药白芨微球、华蟾酥精微球、土贝母皂苷微囊、乌斑抗癌中药栓塞剂、天冬、中药油剂如鸦胆子油、莪术油以及中药组方栓塞剂等(2)不可降解的微球，包括聚乙烯醇(PVA)颗粒、contourSE微球、Embosphere微球、Emhozene微球等。
（1）可吸收或生物降解微球：本文仅介绍海藻酸钠微球(sodiumalginatemicroball,KMG)
材料：KMG为国产颗粒型栓塞剂，直径在~um之间，具有生物相容性好、无毒、无抗原性、靶向栓塞定位好等特点。栓塞后3~6个月内微球以分子脱链的形式降解，最终产物为甘露糖和古洛糖，随尿液排出体外。
（2）不可降解类微球
材料：聚乙烯醇(PVA)是临床上应用最广泛的血管内栓塞材料。但由于其形状不规则，大小不一致，在20世纪90年代期出现了PVA的改进版，即新型栓塞微球。目前经批准使用的微球有Embosphere、BeadBlock、ContourSE，后两款为球形PVA，型号有—um各种规格。还有一款为Embozene仅在美国上市，规格型号有40~um，该微球颗粒表面衬以聚磷腈，具有抗血小板和抗炎作用，其新一代的产品为ONCOZENETMmicrospheres，具有40、75和um3种型号。Embosphere微球：是世界上首个商业化生产的微球，由丙烯酸与凝胶聚合而成的球形体，带有多个微小的渗水孑L，表面光滑，亲水性好，毒性小。最小型号有40~um，其他为—um等各种规格。由于其动物和临床实验均已证明其栓塞性能优越，已逐渐成为PVA的替代产品。而ContourSE微球的特点是单个颗粒呈球型，颗粒间不易发生黏合，而对栓塞平面的控制更精确。
2.载体微球：主要包括载药释放微球和放射性微球
（1）载药释放微球(drug-elutingbeads，DEB)
材料：DEB是以惰性材料聚乙烯醇与2一丙烯酰胺基一2一甲基丙磺酸(AMPS)聚合而成，具有吸附抗肿瘤药物作用，成为当前研究最热门的栓塞材料之一。目前,上市的载药释放微球有以PVA为基础的DCBead和以高吸水聚合物为基础的Hepasphere。常用装载药物有阿霉素、表阿霉素及伊立替康等。Hepasphere药物型号有50~、~和~um，装载后的规格大约为~、~和~um。DCBead具有70~和~um等各种规格，经批准负载的药物有阿霉素和伊立替康。阿霉素推荐的安全剂量范围是每毫升吸附25.0~37.5mg，理论负载量可达45mg。根据肿瘤大小确定剂量，直径在5cm以下的可用75mg，反之需要mg的剂量，至于颗粒的直径建议选用~um，栓塞效果更佳”。
（2）放射性微球(radioactivemicrospheres)
材料：以P32与Y90为载体的微球是当前较为常用的栓塞剂，具有局部放射和栓塞的功能。Yan等在年在cancer杂志上详细报道了Y90玻璃微球在HCC中实验和临床应用。目前，临床上获批的微球主要有2种。一种是Y90玻璃微球，将同位素整合到微球里面，直径20~um，半衰期为2.67d(64.3h)。另一种是Y90树脂微球，直径为20～60Um。同位素标记在微球表面。目前，在国内使用的也有放射微球P微球，放射出B射线，半衰期为(14.28±0.02)d。组织的平均穿透深度为3.2mm。国际上最新在研的还有Ho和i88Re，两者具有治疗价值，也可用于核素成像，便于治疗后的随访研究，相信未来在临床上有更高的实用价值。
二、微球栓塞剂相关政策法规
1.CFDA分类目录
微球栓塞剂属于三类医疗器械，编码代号介入器材，产品注册准入门槛较高。
三、微球栓塞剂行业分析
1.市场规模
我国每年新增肿瘤患者约万人，每年有60-70万人进行肿瘤介入治疗。随着微创介入技术的发展，肿瘤介入的治疗范围和人群也在不断扩大。加上中国是一个肝癌高发国家，发病率上排在第二(城市地区仅次于肺癌、农村地区仅次于胃癌)；总人数占了全球的53%，发病率和死亡率都居首位。
从机理上看，肝癌的发生原因十分复杂，复发性肝癌和转移性肝癌有一半来自非肝癌的原发性肿瘤，更增加了精准治疗的难度，目前上市靶向药物只有拜耳的索拉非尼，大多数患者的治疗还是依靠传统的手术、放疗和化疗方法，治疗风险大、患者痛苦度高，有相当大的副作用和复发的可能，而且很多患者的身体状况都不适合接受积极治疗。
根据中国抗癌协会在32医院的一项肝癌治疗现状的调查报告发现，中国大约85%肝癌患者都是中晚期，早中期患者的治疗选择较多，虽然有60%左右选择手术，但选择介入式治疗的患者比例也有26%；而到了晚期以后，高达52%的患者选择介入式治疗。
2.主要壁垒
根据CPhI网所载《从技术层面管窥国产上市栓塞微球》总结，主要是因为存在以下难题：首先，微球本身要具备生物相容性；其次，微球应易于操控，可按操作到达目的病灶，否则会造成严重不良反应；然后，微球应该具备适宜的弹性伸缩率和恢复性能，避免不完全栓塞。
第三章、主要公司分析
一、已在国内上市的微球栓塞剂产品
1.国产产品