本文原载于《中华放射学杂志》年第10期
肝细胞肝癌（hepatocellularcancer,HCC）发病隐若，多数患者就诊时已是中晚期，失去了根治性切除和肝移植的最佳时期[1]。经肝动脉化疗栓塞（TACE）是无法手术切除HCC的首选治疗方法，有研究证明TACE能有效延长中晚期HCC患者生存时间[2,3]。血清甲胎蛋白（AFP）水平、肿瘤数量及大小、血管受侵及肝外转移与否均是影响TACE治疗后HCC患者预后的重要因素，但是这些指标对预后的预测效果并不理想[4,5]。机体炎症反应直接影响实体瘤患者长期生存时间[6]，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophiltolymphocyteratio，NLR）是机体慢性炎症反应的重要指标，可通过NLR值预测实体瘤患者的长期生存时间[7,8,9]。本研究旨在探讨NLR在预测HBV相关HCC患者TACE治疗后预后中的价值。
资料与方法一、临床资料
回顾性分析至年在本院行TACE治疗的HCC患者临床资料。HCC的确诊根据美国肝病学会关于HCC的诊断标准[10]或通过穿刺活检。资料纳入标准：（1）患者有HBV感染史；（2）有完整的临床及实验室检查资料、影像资料以及随访资料；（3）TACE治疗前3d无感染症状（肺部、泌尿系统感染）；（4)TACE治疗前无手术、射频消融治疗史；（5）TACE治疗前、中、后均无抑制和（或）促进骨髓生长特殊治疗；（6）Child-PughA级或B级肝功能。排除标准：（1）抗HCV阳性和肝炎病毒学阴性患者；（2）非首次治疗者；（3）资料不全者；（4）伴有严重心脑血管疾病者；（5）转移性肝癌或伴有肝外转移者或合并其他恶性肿瘤者；（6）肝硬化失代偿期。
二、治疗方法
所有患者卡氏评分（KPS）均80分，患者及家属均对治疗方式知情并签署知情同意书。所有患者TACE治疗均在我科PhilipsAlluraXperFDNetherlandsDSA机上完成。TACE治疗[11]：采用Seldinger技术穿刺单侧股动脉，使用5FRH（Terumo，日本）或Yashiro（Cook，美国）导管依次行腹腔动脉、肝总动脉造影，确认肿瘤位置、数量、大小、靶血管，必要时行肠系膜上动脉、肾动脉、膈动脉造影，再选用2.5FProgreat(Terumo，日本）微导管超选进入肿瘤供血动脉灌注奥沙利铂mg，用表柔比星20~40mg与3~20ml超液态碘化油混合成乳剂栓塞肿瘤供血动脉。治疗结束后，拔除导管和血管鞘，穿刺点压迫止血。术后予补液、支持、保肝等治疗。TACE间隔时间为1个月，每次治疗前行增强CT检查评估病灶变化情况，若碘化油充填良好或无活性病灶，暂停TACE治疗，改为每3个月复查1次，反之则继续TACE治疗。本研究中TACE治疗次数为1~12次。
三、NLR值测定
本研究中所有患者TACE治疗前3d体温均正常，外周血白细胞总数都在正常范围内，外周血中性粒细胞百分比为50%～70%，淋巴细胞百分比为20%～40%。选取TACE治疗前3d和最后1次TACE治疗后1个月的血常规计算NLR。本组患者NLR平均值3.02(1.11~5.61），故取3.00作为NLR评价分界线。
四、随访
从就诊时开始随访，前2年电话随访1次／月，主要了解患者临床症状变化情况；每3个月门诊或住院随访1次，复查肝肾功能、血常规、AFP、胸片、肝脏CT或B超了解病灶变化情况，是否需要继续TACE治疗。2年后改为6个月随访1次，截止日期年11月30日，随访时间4~78个月，中位时间18个月。长期生存时间（oversurvival,OS）定义为就诊日至死亡或末次随访日时间差值。
五、统计学方法
采用SPSS16.0进行统计学分析，计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，Kaplan-Meier描绘生存曲线，长期生存率的比较使用Log-Rank法检验。对可能影响OS的变量进行单因素分析，用Cox回归对单因素分析结果有差异的变量进行回归分析。以P0.05为差异有统计学意义。结果在例患者中进行筛选，例符合入选标准。入选患者中位年龄52岁（24～77岁），男例、女93例。TACE治疗前NLR3.0组例，NLR≥3.0组例，两组患者基本信息及临床资料差异无统计学意义（表1）。一、NLR对长期生存率的影响
例患者1、3、5年生存率分别为59.7%、21.8%、10.2%；TACE治疗前NLR3.0组1、3、5年长期生存率分别为62.0%、25.0%、12.5%，NLR≥3.0组1、3、5年分别为56.6%、17.5%、6.9%，两组差异有统计学意义（χ2=7.，P=0.），见图1。二、TACE治疗后NLR变化与生存期的关系
TACE治疗后例NLR3.0，例NLR≥3.0。治疗前、后NLR均3.0组长期生存率较治疗前NLR3.0治疗后≥3.0组高（χ2=3.,P0.05）；治疗前NLR≥3.0治疗后3.0组较治疗前、后NLR均≥3.0者长期生存率高（χ2=4.,P0.05）。治疗前、后NLR均3.0组长期生存率高于治疗前NLR≥3.0治疗后3.0组（χ2=6.,P0.01）。治疗前NLR3.0治疗后≥3.0组与治疗前NLR≥3.0治疗后3.0组比较，两者长期生存率差异无统计学意义（χ2=0.,P=0.）；与治疗前、后NLR均≥3.0组比较，长期生存率较高（χ2＝4.,P=0.）（表2）。三、影响OS的相关性分析
单因素分析显示：肿瘤最大径≥5cm、肿瘤数≥3个、AFP≥μg/L、肿瘤侵及血管、TACE前NLR≥3.0是影响患者长期生存的危险因素（表3）。将上述5个危险因素，依次引入Cox比例风险回归模型中进行分析，结果显示肿瘤数目≥3个、肿瘤侵及血管、TACE前NLR≥3.0是影响患者长期生存时间的独立危险因素（表3）。讨论中性粒细胞与淋巴细胞的变化能够反映出机体的炎症反应情况，NLR是全身炎症反应的一个重要标志[6]。Balkwill和Mantorani[12]首次报道了机体炎症介质与恶性肿瘤患者的长期生存时间存在一定相关性。随后大量研究结果也证实了这一观点[13,14]。肝癌患者肝移植或根治手术前，血液的NLR值较高者预后均较差[9,15]。也有研究发现，HCC患者在射频消融治疗后，NLR值低者预后较好[16]。全世界范围内，50％的HCC患者有HBV感染，我国HCC患病率较高，且多伴有HBV感染。HBV感染者肝内慢性炎症过程中，机体内的中性粒细胞分泌大量肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-1、IL-6、IL-8等促进HCC发生、发展的细胞因子[17]，中性粒细胞在此过程中充当了重要的媒介。已有研究表明，外周血NLR作为全身炎症反应指标，与HBV相关HCC外科手术后复发密切相关[18]。本研究以HBV相关HCC患者TACE术后生存时间作为研究观察目标，以患者TACE治疗前NLR的平均值3.0为界限，分析发现NLR3.0组患者的累计生存时间显著长于NLR≥3.0组。NLR值升高是中性粒细胞数目相对增多或淋巴细胞数目相对减少所致。中性粒细胞增多，促进血管内皮相关趋化因子、生长因子以及蛋白酶随之分泌增多，而这些细胞因子在刺激肿瘤新生血管生成的过程中起主要作用[19]。淋巴细胞的减少，导致淋巴免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力降低，有利于肿瘤发生、生长以及远处转移[20]。本研究中部分患者经TACE治疗后，NLR值发生了明显的改变（升高或降低）；亚组分析显示，NLR3.0组中经TACE治疗后，NLR值仍保持3.0者生存时间最长。这可能是由于TACE治疗后机体的炎症反应与免疫反应处于动态平衡变化。由于TACE术中灌注的化疗药物破坏了肿瘤细胞正常周期变化，促使肿瘤细胞的坏死；而肿瘤供血动脉被碘化油急性栓塞，致使肿瘤短期内缺血缺氧，刺激肿瘤细胞释放大量的肿瘤特异性抗原和肿瘤坏死因子进入外周血，刺激机体产生中性粒细胞，引起急性炎症反应。急性炎症反应激活机体淋巴系统对肿瘤产生免疫反应，淋巴细胞浸润肿瘤间质，肿瘤受到多重效应的打击破坏，患者从中获益，预后得到明显的改善[21]。NLR≥3.0组中例患者在治疗后NLR仍然维持高值，这些患者生存时间最短，生存率明显低于术后NLR维持低水平患者。急性反应阶段，机体外周血的淋巴细胞分布发生变化，而多余的中性粒细胞会被树突状细胞或巨噬细胞吞噬，以使机体的免疫反应及炎性反应达到平衡。若TACE治疗后，患者NLR仍然持续高值，表明机体的免疫系统对杀伤肿瘤作用减弱，故影响患者长期生存时间。随着肿瘤不断长大，发生转移和血管侵犯的风险也增加；肿瘤活性越强分泌AFP能力越强；肿瘤大小、多发性肿瘤、血管侵犯以及AFP均是影响HCC长期生存的重要危险因素[22]。本研究分析发现，肿瘤数目≥3个、血管侵犯、TACE前NLR≥3.0是影响TACE后HCC患者长期生存时间的独立危险因素。综上所述，除肿瘤数目、血管侵犯外，TACE治疗前NLR为影响HBV相关HCC患者预后的危险因素，TACE治疗前NLR≥3.0提示机体炎症反应明显，免疫力差，患者预后不良。参考文献（略）
（收稿日期：-01-22）
（本文编辑：高宏）
赞赏