彭淑牖，黄从云，王许安，等．末梢门静脉栓塞联合肝肿瘤动脉化疗栓塞13例报告[J]．中华外科杂志，，55（9）：-．
末梢门静脉栓塞联合肝肿瘤动脉化疗栓塞13例报告彭淑牖 李江涛 王建伟
｛浙江大医院外科｝
黄从云
｛汕头医院外科｝
王许安
｛上海交通大医院外科｝
王一帆 许斌 梁霄 蔡秀军
｛浙江大学医院外科｝
张有用
｛汕头医院放射科｝
洪德飞
｛医院外科｝
经动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）是治疗中、晚期原发性肝癌的主要手段，其在抑制肿瘤生长、延长患者生存期等方面有一定疗效[1]。但单独TACE治疗并不能有效促进肝细胞增生，肿瘤坏死和缩小亦无法达到理想效果[2]。为了解决余肝功能不足的问题，我们团队在年设计了末梢门静脉栓塞术（terminalbranchesportalveinembolization，TBPVE）[3]，取得较好的临床效果。但TBPVE技术亦存在肿瘤可能在等待手术期内继续增长的风险，导致患者丧失手术机会。为了克服这个问题，我们尝试将TBPVE和TACE联合应用，现将结果报告如下。
资料与方法一、病例资料
纳入标准：（1）肝脏恶性肿瘤患者，预计剩余肝脏体积40%，不宜一期切除原发病灶；（2）Child－Pugh分级为A级；（3）肿瘤位于右肝三叶或左肝三叶范围内；（4）患者及家属同意接受TBPVE联合TACE治疗。排除标准：（1）全身情况差，心、肺、肾等功能不适合行介入手术；（2）各肝段均有肿瘤者；（3）患者及家属选择其他治疗方式。
年8月至年5月我们团队共对13例符合纳入和排除标准的原发性肝癌患者实施TBPVE联合TACE治疗，其中汕头医院12例、浙江大医院1例。男性11例，女性2例，年龄48～73岁，平均（60.8±6.2）岁。13例患者均为原发性肝细胞肝癌，其中合并乙肝11例，合并肝硬化11例。
二、辅助检查结果（表1）
肿瘤最大径平均值为（10.9±4.7）cm，位于右三叶内12例（其中位于右半肝10例），位于左三叶的1例。单个肿瘤6例，2个肿瘤3例，3个肿瘤2例，4个肿瘤2例。
术前肝功能检查：术前AST为（76.6±82.0）U/L，ALT为（56.9±38.6）U/L，术前血清清蛋白为（41.1±4.4）g/L。
术前甲胎蛋白检测，2例患者超过检测范围上限，无法测出具体数值，2例患者甲胎蛋白为外院检测或术后1周未按时检测，数据未统计在结果中。
三、肝脏体积测算
将所有患者的薄层CT或MRI扫描数据导入3D－DOCTOR5.0软件，进行包括肿瘤在内的肝脏三维重建，并模拟肝脏切除的方案，按照文献[4]的方法计算剩余肝脏体积（futureliverremnant，FLR）和标准肝脏体积（standardlivervolume，SLV）。结果显示，SLV平均为（.2±49.3）ml,FLR平均为（.1±72.1）ml，FLR/SLV为（27.6±6.0）%。
四、TACE治疗方案
在数字减影血管造影设备支持下，采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉，选择性插管至腹腔干或肠系膜上动脉，高压注射造影剂进行动脉造影，观察肝脏内肿瘤的数目、大小、供血情况及范围等，然后进行选择性或超选择插管至肿瘤供血动脉，经导管灌注化疗药物30～50mg和伊立替康40～80mg（根据文献[5]的方法计算剂量），再根据肿瘤的供血情况、患者肝功能及肿瘤大小等，选择肿瘤供血动脉分支进行碘化油栓塞，按照肿瘤碘油沉积情况，直至肿瘤供血血管血流滞留为止，结合明胶海绵进行栓塞。
随着经验的积累，从第5例患者开始，按照文献[6]的方法通过肿瘤供血动脉注入约50ml碳酸氢钠，之后再按照上述TACE方案注入化疗栓塞剂。
五、TBPVE方案
完成TACE后，按照文献[3]的方式，根据门静脉三维重建和间接门静脉造影获得的门静脉系统情况确定穿刺路径，一般经栓塞侧门静脉分支进针，避免损伤健侧肝叶，可以以右侧肝脏6段为穿刺点，或左侧肝脏3段为穿刺点等。确定穿测点后，局部麻醉，使用21GChiba肝脏穿刺针穿刺入肝，到达预定部位后注入少量对比剂，确定门静脉分支后引入0.英寸导丝，交换经皮经肝穿刺胆管引流套管，送入门静脉干，交换5F导管鞘，应用5F造影导管在肠系膜上静脉附近行门静脉造影并测压。再交换微导管并进入需要栓塞的分支内，于透视下缓慢注入适量外科胶（α－氰基丙烯酸正丁酯胶）＋碘化油乳化剂（按1∶4比例混合）进行栓塞。先栓塞门静脉末梢，再逐渐往门静脉分支主干栓塞，直至靶血管血流停滞。本组前2例用钢圈栓塞门静脉右支主干，之后病例均不再栓塞门静脉右支主干，只栓塞右前右后支。栓塞完成后再行门静脉造影，确定靶血管被完全栓塞。
六、后续治疗
根据患者和家属意愿选择后续治疗方式，行手术治疗者在介入操作2周后行肝脏切除手术，不接受手术治疗者治疗后每1～3个月随访1次，至年5月或患者死亡。随访内容包括肝功能生化指标、肿瘤标志物、薄层CT或MRI扫描。所有患者目前仅行一次TACE治疗。
七、统计学方法
采用SPSS19.0统计学软件进行统计处理和分析，计量资料以±s表示。
结果一、肿瘤大小的变化
因进行门静脉末梢栓塞使肿瘤在介入治疗术后显影不清，或因肿瘤坏死动脉期未见强化等原因，术后难以精确测量肿瘤大小的变化，但从影像学图像上可看到肿瘤呈缩小改变。
二、对侧肝脏增生情况（表1）
栓塞术后第7天FLR/SLV平均为（42.6±8.0）%，术后第14天FLR/SLV平均为（45.8±6.2）%。对侧肝脏增生情况，栓塞术后第7天肝脏增生率平均为（56.0±24.6）%，术后第14天肝脏增生率平均为（71.8±29.0）%。
三、AFP和肝功能变化情况
栓塞术后第7天，9例患者AFP均值为（29.7±20.9）μg/L，其中1周内下降超过50%的6例。其余4例因缺乏完整的介入前后的数据，未纳入分析中。
栓塞术后第7天AST平均为（94.5±67.6）U/L，ALT平均为（.2±.7）U/L，术后第7天血清清蛋白平均为（30.4±3.1）g/L；术后第14天AST平均为（51.1±34.6）U/L，ALT平均为（96.1±68.5）U/L，术后第14天血清清蛋白平均为（30.1±3.5）g/L。
四、手术情况（图1、图2）
图1肝细胞癌患者（例13）经动脉化疗栓塞前后影像学图像：1A示栓塞前CT检查图像，可见肿瘤位于右半肝，压迫右肝门静脉；1B示栓塞前肝脏三维重建图像，青色表示瘤体已经突出肝表面；1C示栓塞前肝脏三维重建图像，可见肿瘤瘤体压迫门静脉右支导致门静脉狭窄；1D示预切除肝脏的三维重建图像，橙色为需要切除的肝脏，红色为剩余的肝实质；1E示栓塞后1周CT检查图像，可见栓塞剂沉积于瘤体和门静脉；1F示栓塞后1周三维重建图像，可见门静脉栓塞情况；1G示栓塞后1周去除肝实质和瘤体后，门静脉左右支的三维图像；1H示栓塞后1周肝脏的三维图像，橙色为要切除的肝实质，红色为剩余的肝实质，相对于术前，增生明显；1I示栓塞后2周CT检查图像，可见栓塞剂沉积于瘤体和门静脉小分支；1J示栓塞后2周肝脏三维重建图像，可见瘤体相对于术前明显缩小；1K示栓塞后2周门静脉左右支的三维图像，右支及属支可见栓塞剂沉积；1L示栓塞后2周肝脏三维重建图像，橙色为要切除的肝实质，红色为剩余的肝实质
图2肝细胞癌患者（例13）右三叶肝切除术中和肿瘤标本照片：2A示切除肝脏右三叶和瘤体，剩余左肝外侧叶；2B示增生的左肝外侧叶；2C示手术切除标本
4例患者在栓塞术后2周内接受手术治疗，2例行右半肝切除，2例行右三叶切除。
五、相关并发症发生情况
随访至年5月，所有患者均存活。4例接受手术切除的患者术后恢复良好，未出现胆瘘、肝功能衰竭等严重并发症。部分介入的患者，术后短期内出现发热和恶心呕吐，体温最高39.0℃，经对症治疗后病情均有明显好转，体温降至正常范围。未发生出血、肝脓肿、胆瘘等并发症。
讨论联合肝脏分割和门静脉结扎二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）问世已有10年，其突出特点是促进余肝短期内快速增生，但术后胆瘘、败血症和病死率均较高。针对ALPPS的弊端，年我们提出了TBPVE[3]。TBPVE术后2周剩余肝脏组织的增生率可达到52.1%[3]，而PVE术后2～8周余肝的增生率仅为37.0%[7]。但该技术存在一个问题：门静脉末梢栓塞后入肝血流量锐减，通过代偿机制，使肝动脉过度灌注，肿瘤组织可能随着动脉血供的增加而增生[8,9,10]。
TACE是目前公认的不可切除肝癌的首选治疗方式，但单纯TACE治疗仅有20%～50%的肿瘤组织完全坏死，即使多次重复治疗仍会有癌细胞残存，患者5年生存率仅9%～16.2%[11]。究其原因，Okusaka等[12]认为，肝细胞癌存在双重供血，中心以肝动脉为主，门静脉主要供应肿瘤浸润生长最活跃的边缘区，一些缺乏血供的癌结节也主要由门静脉供血。TACE治疗之后，门静脉血供代偿性增加，而肿瘤周边多为生长旺盛部位，在阻断肿瘤的供血动脉后，门静脉血供代偿性增加，门静脉血向肝动脉分流，成为肿瘤营养的来源[11]。另外，TACE治疗后，血浆中的血管内皮生长因子会大量增加[13]，也可导致单纯TACE治疗效果不佳。
为了避免单纯TACE和TBPVE的不足之处，我们尝试将TBPVE和TACE技术相结合，目的是既能在短期内促进对侧肝脏的增生，为外科治疗做术前准备，同时也可达到肿瘤缩小和坏死的治疗效果。本研究13例患者中，术后2周肝脏平均增生率为71.8%，如果剔除4例年龄70岁、无肝硬化或伴有门静脉压迫的患者，其余患者术后2周的肝增生率为79.9%。在肿瘤控制方面，虽然介入治疗后因肿瘤坏死等原因肿瘤显影不清，术后短期内无法测量直径或大小的变化，但术后1周9例患者的AFP均值从（87.9±81.8）μg/L降至（29.7±20.9）μg/L，其中6例患者下降50%以上，客观上佐证了TBPVE联合TACE在治疗肝细胞肝癌方面具有显著效果。介入前后肝脏功能变化不大，术后第7天，AST和ALT有一过性升高，血清清蛋白出现一过性降低后，在术后第14天复查时均已逐渐恢复，未发生严重并发症。
本组患者中，9例在施行TACE的同时注射了碳酸氢钠，利用碳酸氢钠去除肿瘤内的氢离子，从而破坏乳酸根和氢离子的协同作用，改变肿瘤内部的pH值，从而可快速杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。我们将这个技术和TBPVE＋TACE结合，以强化治疗效果。
总体而言，TBPVE联合TACE有以下优点：（1）对于拟行肝切除的患者，可使余肝短期内快速增生，并避免肿瘤组织增生、扩散，丧失手术机会。（2）对于不可切除或不愿意接受手术的患者，可以弥补单纯应用TACE的不足，同时促进正常肝组织的增生。因而，TBPVE联合TACE可能是治疗肝癌的新模式，为肝癌的治疗提供了一种全新的视角和策略。但由于本项技术开展的时间较短，尚缺乏与TACE、TBPVE、PVE的对照行研究及精确的随访数据。未来我们准备在病例数增加的同时，进行分组治疗，以进一步研究TBPVE联合TACE这项技术的优缺点。
专家点评对于巨大肝癌，剩余肝脏体积不足是常见的手术切除的制约因素。通过门静脉栓塞和联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术虽可促进肝脏体积增加，但在有效率或安全性方面仍存在争议。为此，彭淑牖教授等于年在本刊最早报告了末梢门静脉栓塞（TBPVE）在肝癌分期肝切除中的应用，显示该方法可有效增加肝脏体积，且并发症较少。在此基础上，为控制门静脉栓塞后可能出现的肿瘤持续生长，他们又进一步根据巨大肝癌的肝动脉和门静脉双重血供分布的特点，序贯性地将经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）和TBPVE相结合，作为二期切除的术前治疗。本文报道了13例经TACE＋TBPVE治疗的患者资料，结果显示，治疗后肝脏平均增生率为71.8%，甲胎蛋白水平也有明显下降，未出现严重并发症，提示两者联合具有良好的应用前景，值得进一步研究和不断完善。由于现有各种单一治疗都难以对中晚期肝癌普遍有效，根据疾病和治疗技术的特点，探索建立更为合理的综合治疗新方案，可望使各种治疗的作用得到互补或叠加。该模式既通过增加肝脏体积提高肝脏代偿功能，又尽量控制肿瘤生长，其目的不仅为提高二期切除的成功率及疗效，还可能为非手术治疗的中晚期肝癌患者提供一种新的综合治疗手段。
（沈锋，第二军医医院）
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