活血化瘀防治心血管疾病的理论创新与新药研究，是我国中西医结合领域六十余年来研究最为活跃、成果最为突出的标志性成就之一。"血瘀证与活血化瘀研究"曾获得建国以来第一个中医药领域的国家科学技术进步一等奖。
六十余年来，以陈可冀院士为首的研究团队，以临床重大心血管疾病——冠心病为切入点，在"血瘀证"病证结合诊断标准的制定、"活血化瘀"现代内涵的阐释、系列活血化瘀中药新药的研发、临床疗效评价及作用机制探究等方面获得了丰厚成果，推动了传统中医药的标准化和国际化进程，形成了高质量的临床转化应用证据，为心血管疾病的中医药防治做出了突出贡献。
本文回顾了建国后活血化瘀疗法防治心血管疾病的历史，重点阐述了国内多个学术团队六十余年来代表性的研究成果，以期为推动、创新活血化瘀研究提供参考。
前言
《中国心血管报告》显示中国现有2.9亿心血管疾病患者，其死亡率居我国城市及农村死亡率的首位，且其患病率与死亡率均呈快速增长趋势[1]。心血管疾病目前已成为我国最重要的公共卫生问题之一。六十余年以来，中国心血管疾病的防治取得了很大进步，但目前防控形势仍很严峻。
中西医结合医学作为具有中国特色的医疗模式在心血管疾病的防治中扮演了重要角色，特别是活血化瘀药物防治心血管疾病的临床实践，取得了较为丰厚的研究成果。
活血化瘀是对应中医"血瘀证"（bloodstasissyndrome，BSS）的治法，凡以"疏通血脉、祛瘀通滞"而使血流通畅为主要功效的中药均称为活血化瘀药物（activebloodcirculationherbs，ABCHerbs），将活血化瘀药物用于心血管疾病的防治并推广应用是中国医学家的独创贡献。
上世纪五十年代，为顺应国家科学技术大协作的浪潮，中国中医研究院（现中国中医科学院）指派陈可冀和赵锡武、郭士魁等6位中医专家前往中医院开展高血压病及冠心病的中医药临床防治研究。
在长期研究过程中，陈可冀等发现临床实践中大量冠心病心绞痛患者在服用活血化瘀方剂血府逐瘀汤后不但有助于缓解心绞痛症状，且可减少硝酸酯类药物的用量，有的病人每周需舌下含服硝酸甘油约百片，经连续服用血府逐瘀汤类药物加减治疗后，可明显减少其消耗量。
陈可冀与郭士魁等由此将传统中医理论中"气血流通，百病自已"、"通则不痛"的认识与现代医学中改善心肌供血的治疗方法相结合，发现二者之间具有较好的可通约性，从而率先提出冠心病的主要中医病机为"心血瘀阻、血脉不通"，产生了采用活血化瘀法治疗心血管疾病的临床思路，并通过随机双盲试验证实其有可靠疗效，使活血化瘀成为中医治疗冠心病的主要方法。
在此基础上，通过数十年持续不懈的研究，逐渐形成理气活血、益气活血、益气养阴活血、化痰活血法等不同治法并归纳总结了相应方药，使活血化瘀治疗冠心病得到不断发展和规范，临床疗效进一步提高。随后推广至全国乃至东南亚地区，多次在日本、韩国召开血瘀证与活血化瘀学术研讨会[2，3]，陆续研发了系列具有活血化瘀功效的中药新药并应用于临床实践取得较好的临床疗效。
六十多年来，包括陈可冀院士在内的国内外诸多学术研究团队，围绕活血化瘀防治冠心病做了大量研究，获得一大批突出研究成果，现将相关研究介绍如下。
活血化瘀药物治疗冠心病心绞痛
1
上世纪70年代，陈可冀院士和郭士魁名老中医等专家倡导活血化瘀治疗冠心病，并研制冠心Ⅱ号（由川芎、红花、丹参、赤芍、降香五味药组成）应用于临床实践[4]。
陈可冀院士带领研究团队联合中国医学科医院、医院等进行多中心、随机双盲对照的临床研究评价冠心Ⅱ号疗效，研究结果显示此方有显著减少冠心病心绞痛发作、改善心肌缺血和血液流变性异常等作用，年的《中华心血管病杂志》发表了相关研究论文[5]，已故的著名中医院心血管病专家陶寿淇教授当期撰写述评，认为此篇论文客观证实了活血化瘀治疗冠心病心绞痛的临床疗效，有较高的学术价值，被认为是我国中医药领域的第一篇多中心随机对照临床研究文献。
冠心Ⅱ号此后还被加减变化为"乐脉颗粒"[6，7]（丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂），迅速投入市场应用于气滞血瘀所致的冠心病心绞痛患者，目前畅销我国大陆及港澳地区。
壹
川芎是"冠心Ⅱ号"方中的理气活血药。陈可冀院士等对川芎的有效成分进行研究，发现川芎一号碱对冠心病心绞痛、急性闭塞性脑血管疾病有较好疗效，并与中国科学院生物物理研究所合作，应用电子显微镜观察川芎一号碱对冠心病患者治疗前后血小板表面活性和聚集性的影响，发现川芎生物碱不仅可缓解冠心病患者心绞痛症状，而且还对聚积的血小板有解聚作用[8]。
在此基础上，研究团队对川芎嗪抗血小板、抗肺动脉高压[9]等作用进行系统研究，获得诸多研究成果，川芎嗪成为缺血性疾病应用最为广泛的中药有效成分。陈可冀院士组织同道于年编撰出版《川芎嗪的化学、药理与临床应用》[10]一书，后又于年补充了许多新的研究成果再版[11]，对推动川芎嗪的临床与基础研究起到了积极作用。
近年来，临床与基础研究[12]发现川芎嗪具有减少冠脉微血栓形成、改善内皮功能、抗血小板、抗炎和保护受损心肌的作用，其机制与抑制miR-34a-5p表达、促进Sirt1mRNA和蛋白表达进而增加eNOS表达、抑制NF-κB激活有关，为扩大川芎嗪的临床应用提供理论证据。
贰
陈可冀院士等通过临床观察发现，冠心病心绞痛患者的中医病机以"血瘀"为主，多兼有"气虚"证候，根据中医"气为血帅"、"气行血行"的理论认识，并结合自己的临床经验，研制出具有益气活血，通脉止痛作用的愈心痛方（由延胡索、红参、三七组成）。
基础研究结果表明[13]，愈心痛胶囊具有保护血管内皮功能、减少内皮素释放、抑制血小板活化和血栓形成、抗脂质过氧化损伤、扩张动脉和改善心肌灌注等药理作用；临床研究结果显示，愈心痛胶囊可缓解冠心病心绞痛、减少硝酸甘油消耗量，尤其对气虚血瘀的心绞痛患者疗效更好[14]。目前该药已作为国家新药上市且临床广泛应用，取得较好的临床疗效。
除此以外，还有许多具有活血化瘀功效的中成药[15，16]，如丹参片、复方丹参滴丸、速效救心丸等，均对冠心病心绞痛具有较好的防治效果。
活血化瘀干预介入术后冠心病
2
上世纪80～90年代，经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）被证实是冠心病治疗的有效方法。然而，PTCA后约30%的患者发生再狭窄（RS），成为影响其疗效的主要问题之一。90年代后，冠脉内支架植入被广泛用于冠心病的临床治疗，但术后仍有15%～35%的再狭窄发生率。
陈可冀院士带领团队根据再狭窄发生的病理生理改变，提出再狭窄发生与传统中医"血瘀证"有相关性，探索应用活血化瘀方药—血府逐瘀汤进行防治。经过国家"八五"、"九五"、"十五"、"十一五"连续攻关研究取得了显著进展，为冠心病介入治疗后患者提供了有效的中药干预手段。
血府逐瘀汤为清代王清任《医林改错》代表性的活血化瘀方剂。陈可冀院士带领课题组在国家"八五"攻关期间通过初步的临床观察证实，血府逐瘀浓缩丸（血府逐瘀汤水丸剂）可减少冠心病患者PTCA后心绞痛复发，改善PTCA患者的血瘀症状，对预防PTCA后RS有一定的作用[17]。在此基础上，陈可冀院士带领课题组简化方药制成精制血府胶囊（由柴胡、枳壳、赤芍、川芎组成），动物实验和临床研究皆显示有明显的抗心肌缺血作用[18-21]。
进一步选择方中活血化瘀代表药物川芎、赤芍，提取有效作用部位川芎总酚和赤芍总苷制成芎芍胶囊，利用猪冠状动脉球囊损伤后粥样硬化斑块模型进行实验，结果表明该药可诱导细胞凋亡、抑制胶原堆积及病理性血管重塑等再狭窄形成的多种病理环节[22]。在国家"九五"期间，采用芎芍胶囊进行冠心病介入治疗后再狭窄预防的临床研究，也显示有较好疗效。
壹
国家"十五"期间，陈可冀院士带领课题组采用双盲、随机、安慰剂对照方法，基于循证医学原则评价芎芍胶囊干预PCI后RS的效果。该研究纳入例介入术后冠心病患者，随机分为常规西医治疗组和西药常规治疗基础上加芎芍胶囊组，疗程6个月，随访1年，观察两组患者的死亡、非致命性心肌梗死、冠状动脉搭桥手术、重复冠脉血管成形术等终点事件。
该研究结果显示芎芍胶囊可显著降低再狭窄率，增大最小管腔直径，降低PCI后3个月及6个月的心绞痛复发率，在1年随访期间无明显不良反应[23，24]。该研究结果被WHO西太区稳定性心绞痛中医临床实践指南作为IB级证据推荐；和青蒿素、三氧化二砷等一起作为中医药研究成果的典范得到国际学术权威期刊NatureMedicine的引用[25]。
为进一步证实中西医结合干预治疗介入术后冠心病患者的优势，国家"十一五"期间，陈可冀院士带领团队进行益气活血中药（心悦胶囊+川芎胶囊）干预介入术后急性冠脉综合征（ACS）患者的随机对照试验，纳入了来自国内13个分中心的PCI后ACS患者例。所有参与者均接受常规治疗，而随机分配至治疗组的患者加服中药六个月。
该研究的主要终点指标为心脏死亡、非致死性心肌梗死复发、缺血引起的血管再生发生率，次要复合终点指标为急性冠脉综合征（ACS）再次入院、中风、心力衰竭发生率；安全终点指标主要为出血事件发生率。该研究结果显示，治疗组主要终点事件和次要终点事件皆较对照组明显降低，且未增加治疗组的出血风险[26]。该研究是冠心病PCI术后益气活血中药临床干预的有效性和安全性的高级别临床证据。
贰
通心络由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍等十二位药物组成，具有益气活血、通络止痛的功效，用于冠心病心绞痛证属心气虚乏、血瘀络阻者。
药理试验显示，通心络具有抗动脉粥样硬化及抗血小板的作用。而血小板高反应性被认为与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后应用抗血小板药物氯吡格雷导致的缺血事件相关。近期有学者以通心络为干预药物，采用多中心、随机、安慰剂对照、双盲设计，评价通心络在血小板高反应性（HPR）的急性冠脉综合征（ACS）患者中的疗效[27]。
该研究共入选了例HPR的ACS患者，在行PCI后进行双联抗血小板治疗并随机加用通心络或安慰剂，采用术后30天P2Y12受体单元的平均变化率（P2Y12reactionunits，PRU）为主要终点指标，并应用Kaplan-Meier曲线评价两组患者的生存率。
该研究结果显示，与治疗前相比，术后30天两组的HPR发生率均明显下降，但是与对照组相比，通心络组的变化更明显（15.8%vs24.8%，P=0.），尤其是携带一个CYP2C19无功能基因的患者变化更明显（χ2=2.，P=0.）。在传统的阿司匹林和氯吡格雷治疗基础上加用通心络胶囊可以进一步降低PRU和高敏C反应蛋白水平，尤其是对一个携带CYP2C19无功能基因的患者。该研究为介入术后出现血小板药物抵抗的冠心病患者应用活血化瘀药物提供了科学依据。
除以上外，还有活血化瘀中药丹红注射液应用于PCI患者围手术期可以减轻心肌损伤，改善PCI术后的节段心肌收缩功能的临床研究报道[28]。
参考文献
1.卫生部心血管病防治研究中心.中国心血管病报告.北京:中国大百科全书出版社,.
2.陈可冀,陈贵廷,张问渠.日本活血化瘀研究进展.中国中西医结合杂志,,5(3):-,.
3.史载祥.韩国学者在血瘀证及其治疗方面的新进展.中国中西医结合杂志,,18(5):.
4.北京地区防治冠心病协助组冠心Ⅰ号、Ⅱ号方(活血化瘀途径)治疗冠心病心绞痛的初步报告.内部资料,.
5.陈可冀,钱振淮,张问渠,等.精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛例疗效分析.中华心血管病杂志,,10(2):85-89.
6.聂阳,焦豪妍,何盛江,等.基于多指标综合评价优选乐脉颗粒提取工艺.中药新药与临床药理,,27(2):-.
7.乔雪,徐曼,韩健,等.中药复方冠心Ⅱ号的化学成分及药理研究进展.世界科学技术-中医药现代化,,9(3):86-95,.
8.医院内科(陈可冀,等).川芎一号碱(川芎嗪)对冠心病患者血小板影响的电子显微镜观察.中华内科杂志,,2:89-91.
9.ChangFC,ChenKJ,LinJG,etal.Effectsoftetramethylpyrazineonportalhypertensiverats.JPharmPharmacol,,50(8):-.
10.陈可冀.川芎嗪的化学、药理与临床应用.北京:人民卫生出版社,.
11.陈可冀.川芎嗪的化学、药理与临床应用(第二版).北京:人民卫生出版社,.
12.高洁.川芎嗪调控相关microRNAs干预冠心病血栓前状态的研究.北京:北京中医药大学,.
13.雷燕,刘建勋,周亚伟,等.愈心痛胶囊对急性心肌缺血犬血浆内皮素和血清一氧化氮的影响.中国中西医结合杂志,,16(5):-.
14.雷燕,陈可冀,柯元南,等.愈心痛胶囊治疗不稳定性心绞痛临床研究.中国中西医结合杂志,,16(10):-.
15.QiuY,XuH,ShiD.Traditionalchineseherbalproductsforcoronaryheartdisease:anoverviewofcochranereviews.EvidBasedComplementAlternatMed,,:.
16.DuanX,ZhouL,WuT,etal.Chineseherbalmedicinesuxiaojiuxinwanforanginapectoris.CochraneDatabaseSystRev,,(1):CD.
17.史大卓,李静,马晓昌,等.血府逐瘀浓缩丸预防冠心病病人经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的临床观察.中医杂志,,(1):27-29,4.
18.王伟,马晓昌,汪晓芳,等.精制血府胶囊治疗冠心病心绞痛30例临床观察.中医杂志,,(8):-,.
19.汪晓芳,陈可远,王伟,等.精制血府胶囊治疗冠心病心绞痛的临床研究.中国中西医结合杂志,,18(7):-.
20.徐凤芹,史大卓,陈可冀,等.精制血府胶囊对犬急性心肌缺血心脏血流动力学和心肌耗氧量的影响.中国中西医结合杂志,,18(1):32-34.
21.王伟,史大卓,陈可冀,等.精制血府胶囊刺激缺氧缺糖心肌细胞RNA及蛋白质合成的研究.北京中医药大学学报,,(2):18-20,71.
22.徐浩,史大卓,陈可冀,等.芎芍胶囊对猪冠状动脉球囊损伤后血管重塑的影响.中国中西医结合杂志,,21(8):-.
23.ChenKJ,ShiDZ,XuH,etal.XSreducestheincidenceofrestenosis:aprospectivestudyofpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventioninChina.ChinMedJ(Engl),,(1):6-13.
24.ZhengGH,LiuJP,ChuJF,etal.Xiongshaoforrestenosisafterpercutaneouscoronaryinterventioninpatientswithcoronaryheartdisease.CochraneDatabaseSystRev,2,(5):CD.
25.TuY.Thediscoveryofartemisinin(qinghaosu)andgiftsfromChinesemedicine.NatMed,,17(10):-.
26.WangSL,WangCL,WangPL,etal.CombinationofChineseherbalmedicinesandconventionaltreatmentversusconventionaltreatmentaloneinpatientswithacutecoronarysyndromeafterpercutaneouscoronaryintervention(5ctrial):anopen-labelrandomizedcontrolled,multicenterstudy.EvidBasedComplementAlternatMed,2,2:.
27.ZhangL,LiY,YangBS,etal.Amulticenter,randomized,double-blind,andplacebo-controlledstudyoftheeffectsoftongxinluocapsulesinacutecoronarysyndromepatientswithhighon-treatmentplateletreactivity.ChinMedJ(Engl),,(5):-.
28.董静,陈韵岱,智光,等.应用速度向量成像技术评价丹红注射液的PCI围术期心肌保护作用.中华医学杂志,,94(30):-.
——Tobecontinue——
文章部分图片来自于网络，侵删
本文原载《中国循证医学杂志》，年第18卷第11期
欢迎大家的