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背景
心脏手术后的神经并发症包括卒中、谵妄和认知功能障碍，会降低患者的生活质量、增加死亡率和医疗负担。体外循环可引发一系列导致神经元损伤的不良事件，与缺血、炎症、栓塞事件、脑水肿和高温协同作用，最终导致神经系统并发症。缺血预处理已被证明可以改善兴奋性毒性作用。缺血预处理诱导的关键生存信号通路激活所引起的突触和线粒体改变，增加了神经元对缺血的耐受性。远程缺血预处理（Remoteischemicpreconditioning，RIPC）是在高缺血耐受组织中，通过亚致死性缺血和再灌注周期交替，激活机体内在的保护潜能。目前在心脏外科领域对于RIPC是否真正具有心肌保护作用尚存在争议，但它仍然是诱导缺血耐受的一种极具吸引力的策略。因此，来自克罗地亚萨格勒布大学医学中心的一项研究评估了RIPC对于冠状动脉旁路移植术（CABG）患者的神经保护作用。
研究方法
该研究是一项前瞻性、随机对照、单中心的临床研究，于年3月至年12月完成对18～80岁择期行CABG手术患者的招募筛选。排除标准为：瓣膜疾病需要手术、非体外循环冠状动脉搭桥术、近期急性心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作史、脑结构异常、颈动脉狭窄50%、左室射血分数30%、心房颤动、慢性肾脏疾病（估计肾小球滤过率50ml/min/1.73m2）、MRI禁忌证、上肢血管病变以及急诊手术。预先确定的二级排除标准为：术前脑MRI新确诊的结构异常、术后新发的MRI禁忌证和围术期血流动力学不稳定。麻醉和手术方案术前给予吗啡和地西泮，麻醉诱导和维持使用咪唑安定、舒芬太尼、潘库溴铵和七氟醚。避免使用异丙酚，因其可能对RIPC诱导的保护途径有抑制作用。心肌血运重建在体外循环下进行，术中联合顺行和逆行心脏停搏液灌注进行心肌保护。研究干预和控制方案将血压袖带系于上肢并充气至mmHg持续5分钟诱发缺血，之后对袖带进行放气，使手臂再灌注5分钟，重复该过程3次。在对照组患者中，血压袖带同样系于上肢，但不进行充气和放气。脑结构磁共振成像（StructuralBrainMRI）术前和术后在3T磁共振扫描仪（MagnetomTriotim；Siemens，Erlangen，Germany）上使用32通道磁头线圈进行MRI检查，在比较术前和术后MRI扫描的基础上发现新的缺血性脑损伤，使用analyze8.1软件（明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所）对新的缺血性病变进行体积定量分析。静息状态下的功能连接磁共振成像（Resting-StateFunctionalConnectivityMRI，rs-fcMRI）使用rs-fcMRI对脑中信息传导区域进行功能连接性分析，测试具有广泛皮层连接的丘脑核是否会受到手术和/或RIPC预处理的影响。34名患者（14名来自RIPC组，20名来自对照组）的功能连接数据符合质控标准，并纳入后续分析。其余患者因头部运动过度或结构扫描不良或扫描信号质量差而被排除。神经认知测试采用蒙特利尔认知评估（MOCA）、追踪测验（TMT）-A和TMT-B对神经认知状态进行量化。分别于术前和术后第7天进行神经认知测试，与MRI成像时间一致。神经认知测试由对患者分组不知晓的专业人员进行。主要和次要终点主要复合结局是脑结构MRI上新发的脑缺血和新出现的神经认知损伤。主要结局的各个组成部分被详细地表示为次要结局。新发的脑缺血表示为：MRI上合并的缺血体积和每个患者的病变总数。新出现的神经认知损伤定义为：与术前相比较，术后2次或2次以上的神经认知测试降低至少1个标准差。术前和术后脑功能连接区域出现的差异也作为次要终点。主要的心脑血管不良事件定义为：全因死亡、非致命性心肌梗死、中风和因心血管事件再住院。统计分析连续性数据表示为均值±标准差或具有四分位数范围的中间值。Shapiro-Wilk检验用于确定连续变量是否符合正态分布。t检验用于分析正态分布的连续变量，Mann-Whitneyu检验用于非正态分布的变量。分类变量以百分比的绝对数表示，并使用2×2四格表在各组间进行比较。关联度的测量采用Fisher精确检验，治疗效果以优势比（ORs）表示。数据使用IBMSPSSStatistics软件包（20.0版；Armonk，NY）进行处理。结果
研究人群研究期间共有名患者进行了心脏手术，其中名接受了CABG手术，并进入初筛过程。共有70名患者被随机分配，其中35例按方案进行RIPC，其余35例进入对照组。每组各有两名患者因违反治疗方案而被排除，66名患者完成了研究并被纳入进一步的分析。术后7天行rs-fcMRI与结构MRI对照。两组间的基线人口统计学和临床资料以及术前用药方案无统计学差异（表1），围手术期患者数据概览见表2。RIPC,Remoteischemicpreconditioning;ACE,angiotensin-convertingenzyme.
Dataarepresentedasn(%)ormedian(interquartilerange).RIPC,Remoteischemicpreconditioning;CPB,cardiopulmonarybypass;AF,atrialfibrillation;MCS,mechanicalcirculatoryassistance.主要终点主要终点的发生率组间无差异，RIPC组为27%（9/33），对照组为24%（8/33），OR，1.17（95%CI，0.34-4.06）；P=1.0。RIPC并未降低新发的缺血性脑损伤的总发病率，24%（8/33）vs21%（7/33），OR值1.19（95%CI，0.33-4.37）；P=1.0。RIPC组有2名患者（6%）术后神经认知测试结果异常，对照组有4名患者（12%）术后神经认知测试结果异常（OR，0.47；95%CI，0.05-3.33；P=.）。新发的缺血性脑损伤尽管RIPC并没有降低新发缺血性脑损伤的发病率，但对照组新发的缺血性脑损伤的病变累积数量较高。对照组7名患者共有25个新发的缺血性病变，而RIPC组8名患者有11个新发的缺血性病变。对照组每位患者平均病变数为3.6±3.5，而RIPC组每位患者平均病变数为1.4±0.5（P=.）。与对照组相比，RIPC组新发脑损伤的合并体积较低，mm3（-）vsmm3（-）；P=.，见表3。Dataarepresentedasn(%),median(interquartilerange),ormean±standarddeviation,exceptwhereotherwisenoted.RIPC,Remoteischemicpreconditioning;CI,confidenceinterval;NCT,neurocognitivetest;N/A,notapplicable;TIA,transientischemicattack.
手术和RIPC对丘脑连接性的影响手术后，静息状态下丘脑连接性明显降低且不受上肢RIPC的影响，见图2-4。FIGURE2.Functionalconnectivityprofilesonresting-statemagneticresonanceimaging.
FIGURE3.Functionalconnectivityeffectsofthesurgicalprocedurefortheassociativethalamicnucleusextractedacrossallregions.Resultsindicaterobusteffects(expressedasZvalues)fortheremoteischemicpreconditioning(RIPC);t=3.31;P.01]andthecontrolgroups(t=3.52;P.01).Nosignificantintergroupinteractionsemerged.Theblackerrorbarsindicatethestandarderrorofthemean.FC,Functionalconnectivity.
FIGURE4.Effectsofsurgicalprocedureonbrain-wideassociativethalamicresting-statefunctionalconnectivity.
神经认知测试所有患者在术前和术后均接受神经心理学测试（MOCA、TMT-A和TMT-B）。对照组99项检查中有16项（16%）异常，而RIPC组99项检查中有7项（7%）异常，OR，0.40；95%CI，0.14-1.09；P=.。围术期谵妄的发生率无明显统计学差异，RIPC组12%vs对照组18%；OR，0.62；95%CI，0.13-2.88；P=.。围术期结局两组患者机械通气支持时间相似，7h（6-9）vs6h（5-8）；P=.。围术期常见并发症的发生率没有差别。在术后第1天，肌钙蛋白T水平在对照组为0.45ng/ml，RIPC组为0.47ng/ml，P=.；围术期正性肌力药使用两组无差别。研究组和对照组的术后肌酐峰值相似，分别为90mmol/L（74-99）和82mmol/L（70-）；P=.。RIPC组急性肾损伤的发生率为12%（4/33），对照组为9%（3/33），无明显的组间差异（P=1.0）。RIPC组中有一名患者需要肾脏替代治疗。两组患者均无需机械循环辅助，且无30天死亡率。主要心脑血管不良事件发生率在RIPC组为3%（1/33），对照组为6%（2/33），两组间无统计学差异（P=1.0）。讨论
这项单中心前瞻性随机试验发现，RIPC并没有降低新发的缺血性脑损伤的总发生率，但却显著降低了脑缺血病灶的绝对数量和总体积。缺血性脑损伤有两个主要的损伤区：核心缺血区和缺血半暗带。后者指的是潜在的可挽救的缺血区域。内源性和外源性保护机制对缺血半暗带比核心缺血区更有效，这可能解释了为什么RIPC能有效地缩小缺血性病变的范围，但不能降低新发的缺血性损伤的总发生率。目前，关于RIPC在改善心脏外科患者缺血耐受性方面的疗效尚存在争议。Meybohm等人的研究认为，上肢RIPC在减少死亡、心肌梗死、卒中或急性肾功能衰竭的复合终点方面并不成功。相反，在Thielmann等和Venugopal等的研究中，RIPC提供了围术期心肌保护。这些研究中一个潜在的重要区别是，在Meybohm的研究中，异丙酚在所有患者中普遍使用，而在后两个试验中，异丙酚使用较少。在本项研究中，发生于CABG患者的脑MRI缺血性病变总发生率为23%，这一发病率低于Patel等人的观察结果（31%），可能是因为他们的研究包含了一个更异质的患者群体，具有更高的栓塞风险。此外，术前脑缺血病变的患者术后出现新的脑缺血的风险增加，因此被选择性地排除在本项研究之外。试验中新发的缺血性脑损伤的体积定量小于总脑体积的0.05%，这些新发的缺血损伤的临床相关性尚不清楚，可能是未来研究的方向。本项研究的一个独特方面是对心脏外科创伤后全脑连接性进行定量评估。记录到在重要区域中，全脑连接性显著降低。冠状动脉搭桥术后神经认知功能下降的原因尚不清楚。全脑功能连接性的降低以及脑结构MRI上新发的缺血性损伤或许可以解释临床上神经认知功能的相关改变。在研究中并没有发现RIPC对肌钙蛋白释放有影响，也没有发现RIPC具有肾脏保护作用。同时，先前的试验中所观察到的由RIPC引起的围术期心律失常的高发生率也没有在本研究中得到证实。结论
RIPC既不能降低主要结果的发生率，也不能防止术后丘脑连接性的降低。却能有效减少CABG患者新发的脑缺血病变的数量和合并体积。点评
对非致命组织给予亚致死性缺血和再灌注交替可激活机体内源性潜能，减轻后续的重要器官的缺血再灌注损伤，这是RIPC保护机制的原理。最早的RIPC临床研究是一项关于儿童心脏手术的随机对照临床试验，证实RIPC可减少正性肌力药物用量及肌钙蛋白释放。随后有研究报道RIPC对成人体外循环下冠状动脉搭桥手术具有心肌保护作用，我们的团队对于非体外循环CABG患者的研究也证明了RIPC对心肌的保护作用。但后期有若干研究报道了阴性结果。除了对心脏的保护作用，RIPC也表现出对心脏手术患者肾脏损伤的保护效应，RIPC的神经保护效应报道相对较少。本项研究的主要结果为阴性，对照组主要结果的发生率为24%，在power为0.90的情况下让主要结果的发生率下降20%，需要每组招募名以上的患者。有限的样本量可能导致了潜在危险因素的重要性被低估。然而尽管本试验的规模较小，仍然是目前在心脏外科患者群体中，通过使用先进的MRI技术，研究RIPC对大脑的影响所进行的样本量最大的前瞻性随机对照研究。无疑，本研究做出了有益的探索，可能会促进未来更大规模研究的开展。RIPC是否可为心脏手术患者提供神经保护效应及其潜在的机制，都值得进一步研究和探索。翻译：王慧琳审校：郭克芳
原始文献：
GasparovicH,KopjarT,RadosM,AnticevicA,RadosM,MalojcicB,IvancanV,FabijanicT,CikesM.Impactofremoteischemicpreconditioningprecedingcoronaryarterybypassgraftingoninducingneuroprotection.JThoracCardiovascSurg，;(4):-76.
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“醉仁心胸”系列回顾：
点击标题，温故知新
1.醉仁心胸——开篇辞
2.胸科麻醉那些年那些事--年胸科麻醉的一些亮点
3.心脏手术后动脉乳酸峰值可预测患者近期及远期预后吗？
4.心脏手术相关急性肾损伤的诊断：从功能性指标到损伤性指标
5.食道多普勒监测指导液体管理能否减少肺切除术后的肺部并发症？
6.单肺通气期间采用保护性肺通气能否减少肺切除术后肺部并发症
7.心脏手术--栓塞--认知功能下降？
8.食管癌外科的发展及麻醉进展
9.危险因素分析—胸科手术后深静脉导管相关性血栓形成
10.大面积肺动脉栓塞(MPE)与ECMO
11.为小儿心导管室保驾
12.液体管理是否影响急性肾损伤的发生？
13.胸科手术快速康复的相关进展
14.普胸手术术后房颤与术中房颤
15.呼末正压：如何实现个体化
16.一项胸外科术后慢性疼痛的前瞻性研究
17.醉仁心胸之国庆中秋寄语
18.压力控制，还是容量控制？哪种通气模式更有利于减少术后肺部并发症？
19.肺隔离技术的前世今生--纪念10月16日世界麻醉日
20.非体外循环下经皮导管内心脏瓣膜置换术的麻醉
21.是时候重新考虑心脏手术的瓣膜选择了吗？机械瓣还是生物瓣?
22.静脉麻醉VS.吸入麻醉─减少肺切除术后肺部并发症谁更优？
23.个体化VS.标准化血压管理策略，哪种管理策略对高危手术患者术后脏器功能保护更有利？
24.妊娠合并心脏疾病患者的麻醉处理
25.竖脊肌平面阻滞在临床中的应用
26.心搏骤停后机械通气的管理和呼吸治疗
27.保护性单肺通气中不同PEEP对通气灌注不匹配和呼吸力学的影响
28.主动脉腔内修复术的麻醉
29.心脏外科手术中的红细胞输注策略：限制还是宽松？
30.肥胖患者全麻保护性通气策略中最佳PEEP如何选择？一项应用电阻抗断层
31.肺移植术后发生的二尖瓣关闭不全：病程的发展和对预后的影响
32.开放和介入主动脉瘤手术后认知功能障碍的比较
33.N2O在单肺通气中的应用和思考
34.超声引导下前锯肌平面阻滞对VATS术后康复及镇痛效果的影响：一项随机、三盲、安慰剂对照研究
35.关于冠状动脉搭桥术后新发房颤的流行病学
36.床边肺部超声的I-AIM策略：从临床指征到临床决策
37.肥厚型梗阻性心肌病的治疗进展及术中管理
38.肺移植术的麻醉管理：不同规模医疗中心和地域之间临床实践差异纵览
39.非心脏手术术中及术后四天低血压与心梗和死亡的关系
40.2型围术期心肌梗死--我们能够关上这个潘多拉魔盒吗？
41.肺切除术后肺保护性通气和肺部并发症的关系：一项倾向性匹配分析
42.侧卧位胸腔镜手术患者采用上半身还是下半身充气加温方式对防止术中低体温效果更好的一项随机对照临床研究
43.清醒镇静与常规全身麻醉在经导管主动脉瓣置换手术中的比较瓣手术登记
44.
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48.超声引导下胸椎旁间隙阻滞，总有一种方法适合您
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53.第三代羟乙基淀粉是否适用于心脏手术容量扩张
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56.心脏手术后认知功能改变是否与脑内β淀粉样蛋白沉积相关
57.静脉和吸入麻醉对肺非小细胞癌远期预后的影响
58.ECMO能改善严重ARDS患者预后吗？
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62.体外生命支持临床注册数据库十年文献精选荟萃
63.连续无创血压监测与间断无创压监测在非心脏手术中的应用比较——一项临床随机对照实验
64.红细胞输注与CABG术后近期与远期死亡率的相关性
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66.动脉脉压变异度（PPV）与机械通气患者的容量治疗
67.心脏手术脑卒中相关术中低血压阈值的定义
77.妊娠期心脏病的麻醉处理
78.围术期使用右旋美托咪啶对术后谵妄的疗效：使用试验序贯分析对随机临床试验的系统回顾和荟萃分析
79.静脉静脉体外膜肺氧合在肺移植术中的支持治疗
80.心脏术后神经认知功能的类型和机制
81.肥胖患者术中通气策略的调查及其与术后肺部并发症的关系
82.肺复张策略对中重度急性呼吸窘迫综合征患者血流动力学和心脏的影响
83.基于“开放肺”方法的PEEP滴定在胸外科单肺通气中的应用：一项生理学研究
84.心脏术后慢性肾病实用预测评分的建立
85.β受体阻滞剂：术后什么时候恢复用药才有益？
86.联合环状软骨和左主支气管内径预测左侧双腔管大小：一项前瞻性随机对照研究
87.围术期肺保护性通气策略进展
88.心脏手术中脑氧饱和度与术后新发脑梗的关系
89.围术期轻度低体温与心肌损伤：一项回顾性队列分析
90.单肺通气合并人工气胸期间的最佳PEEP探索
91.LMA?nbsp;ProtectorTM和i-gel?，哪种喉罩更适合纤支镜引导下气管插管？
92.基于1分钟单通道脑电图使用δ波相对频率的谵妄检测：nbsp;一项多中心研究
93.单肺通气（OLV）中的肺开放策略（OLA）对术后肺部并发症和驱动压的影响：一项描述性、多中心的全国性研究
94.非体外循环冠状动脉旁路移植术中，血糖升高代表隐匿性组织低灌注吗?
95.目标导向治疗不能改善经胸食管切除术患者预后：一项随机对照试验
96.瑞芬太尼对心脏手术后热痛觉检测和疼痛阈值的短期和长期影响：一项随机对照试验
97.视频辅助胸腔镜肺切除术中术前与术毕椎旁间隙阻滞镇痛的比较一项双盲、随机、安慰剂对照试验
98.风险模型的选择对使用年ACC/AHA围术期指南识别低风险患者的影响
99.胸科手术期间的驱动压力与预后：一项随机临床试验
.对接受胸腺切除术的重症肌无力患者术后机械通气的预测：一个传说或现实
.胸段硬膜外麻醉对心脏自主神经调节和心功能的影响
.心脏手术研究中两项主要围术期出血评分的比较
.超声引导下胸椎旁阻滞后采用程控间歇高容量推注V.S恒速连续输注0.2%左旋布比卡因用于电视胸腔镜手术镇痛效果谁更优？
.夜间手术和术中不良事件的发生及术后肺部并发症之间的关系
.高海拔人群生理特点——基于藏族及夏尔巴人研究的论述
.采用超声联合临床参数选择左侧双腔管大小
.连续无创动脉血压监测在肥胖患者的减肥手术中的应用:对于恒定容积法(Clearsight系统)的评价
.舒芬太尼与瑞芬太尼在快速通道心脏手术患者中的比较
.心脏手术患者接受超短期治疗铁缺乏症或贫血的效果：一项前瞻性随机试验
.术中低剂量芬太尼对术后呼吸并发症发生率的影响：一项预先指定的回顾性分析
.可视喉镜与Macintosh直接喉镜在胸外科手术双腔管插管中的应用比较：一项系统回顾性荟萃分析
.预先单肺通气加快胸腔镜术侧肺萎陷：一项随机对照试验
.舒更葡糖钠对重症肌无力患者术后肌无力危象的影响：一项关于日本全国数据库的倾向得分分析
.程控间断推注与持续注射0.2%左旋布比卡因在超声引导胸椎旁阻滞用于胸腔镜手术后镇痛的比较-----一项随机对照研究
.伊洛前列素对肺部手术单肺通气时氧合的影响：一项随机对照试验
.心胸血管麻醉杂志特刊：年度精选
.心脏手术后认知功能改变与术中脑氧饱和度降低有关吗？
.全凭静脉麻醉更有利于维持心脏术中二尖瓣反流程度——一项随机对照研究
.肥胖患者肺癌术后疼痛的敏感性增加
.血管活性-正性肌力药物评分可预测心脏手术后患者的并发症发生率与死亡率
.非心脏手术患者围术期隐匿性脑卒中与不良预后风险
.脉压与围手术期脑卒中
.超声引导下连续前锯肌平面阻滞与静脉自控镇痛对开胸术后疼痛综合征发生率和严重程度的影响：一项随机对照研究
.冠状动脉支架患者行非心脏手术时术前抗血小板药物治疗与围术期出血及血栓性事件之间的关系：一项前瞻性观察队列研究
.超声心动图下3级舒张功能障碍与术后不良心血管事件风险增加相关一项回顾性队列研究
.胸外科日间手术的麻醉
.超声可有效评估胸外科术后膈肌功能失调─与术后肺部并发症密切相关
.术中高PEEP与低PEEP对肥胖患者术后肺部并发症的影响
.妊娠合并急性主动脉夹层的围术期管理
.术前膈肌功能与心脏手术后肺部并发症相关
.健康志愿者行右美托咪定和丙泊酚镇静时上气道的塌陷：一项非盲随机交叉研究
.微创直视冠状动脉旁路手术中前锯肌平面阻滞与较高阿片类药物消耗量的关系——一项回顾性观察研究
.麻醉管理对肺移植围术期结局的分析
.围术期经食道心脏超声相关严重并发症的调查
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