任星姝彭米林翻译张丽娜校对
重要性对于机械性血栓切除术(MT)的患者，实现完全再灌注是决定预后良好的关键。然而，关于不完全MT后改善再灌注的治疗数据很少。
目的确定动脉内尿激酶治疗是否安全，且是否能不完全或MT失败后改善再灌注。
设计，地点和参与者该观察性队列研究包括从年1月1日至年8月4日连续接受第二代MT治疗的患者的连续样本。数据收集自一家三级卒中中心。在筛查的名患者中，69名患者拒绝参加，名符合前循环大血管闭塞观察性研究的入选标准。在年9月1日至年9月20日之间进行了数据的分析。
干预使用手动微导管注射MT失败或不完全后，名患者接受了动脉内尿激酶治疗。
主要预后和指标根据急性脑血栓栓塞试验II标准，主要安全性结果为症状性颅内出血(sICH)的发生。次要终点包括90天死亡率和90天功能独立性（定义为改良Rankin量表评分≤2）。采用脑梗塞溶栓量表(TICI)对疗效进行血管造影评价。
结果排除后循环卒中和仅用动脉内溶栓治疗的患者后，在最终分析中纳入名患者（年龄74.6岁[IQR，62.6-82.2]；名为女性[50.9％]。动脉内尿激酶治疗的患者有名(10.1％)。动脉内尿激酶治疗最常见的原因是MT后不完全再灌注(TICI3)(53[53.0%])。在根据病例选择调整基线特征后，动脉内尿激酶治疗与ICH升高（调整OR[aOR]，0.81；95％CI，0.31-2.13）或90天死亡率(aOR，0.78；95％CI，0.43-1.40)不相关。在53名部分或接近完全再灌注并接受动脉内尿激酶治疗的患者中，32(60.4％)名患者早期再灌注改善，18(34.0%)名患者TICI分级改善。
结论和相关性纳入的患者在MT期间或之后行动脉内尿激酶治疗是安全的，并改善了血管造影的再灌注。似乎有必要在多中心前瞻性注册研究或随机临床试验中对该方法进行系统评价。
对于因大血管闭塞而导致的急性缺血性脑卒中接受机械血栓切除术(MT)的患者，成功的再灌注（理想情况下是完全的[TICI3]）是最相关且是可改善功能预后的决定因素。但是，约十分之一的患者都无法实现再灌注，根据HERMES合作提供的数据和大量的注册表数据，大多数成功治疗的患者均未达到TICI3。在失败的手术或方案适应性治疗的情况下，MT后的辅助治疗方法评估实现完全(TICI3b)而不是接近完全(TICI2b)的再灌注可能可以改善预后。
在这两种情况下，一种有希望的治疗选择是使用动脉内组织纤溶酶原激活剂(tPA)或动脉内原尿激酶/尿激酶进行动脉内溶栓治疗。但是，关于作为第二代MT设备的辅助治疗的安全性和有效性的数据很少。我们假设在部分患者中MT期间或之后使用动脉内尿激酶是安全的，并且在MT失败或不完全的情况下可促进血管造影测量的再灌注的改善。
方法
研究队列
从年1月1日到年8月4日，所有纳入BerneseStroke注册表的接受血管内治疗的患者均纳入研究(n=)。其中，69名患者拒绝（书面或口头）提供其数据以供研究。我们排除了仅使用动脉内尿激酶（有或没有经静脉注射PA）进行治疗以及存在后循环大血管闭塞或大血管前循环闭塞的患者，留下名患者（图1提供了更多的详细信息）。登记的使用得到了当地委员会的批准。患者对使用其数据进行研究表示书面或口头同意。年1月1日之前，根据瑞士法律和委员会的规定，免除了知情同意的必要性。
名(10.1%)患者另外进行了动脉内尿激酶治疗。急性事件发生后的90天，在一名常规护士安排的常规临床就诊中，由一名经委员会认证的血管神经科医生对功能预后进行了评估，该研究护士经认证能够在患者无法参加的情况下通过标准化电话采访进行改良兰金量表(mRS)的研究。功能独立性定义为mRS评分为2或以下。名患者获得了90天的随访数据(96.6％)。
干预前检查和血管内治疗
根据合并症、患者的依从性和卒中严重程度，怀疑患有急性缺血性卒中的患者接受了计算机断层扫描(n=)或磁共振成像(n=)检查。有关干预前检查的更多信息，请参见附录。血管内治疗仅使用第二代设备，主要使用支架回收器。根据急性脑血栓栓塞症II(PROACT-II)和大脑中动脉栓塞症的局部纤溶干预试验(MELT)研究，在(PROACT-II)之前或附近和远端先手动注射尿激酶（MedacGmbH和OpopharmaVertriebsAG），通常通过与引入MT设备相同的微导管溶栓。补充资料中提供了在瑞士和美国使用尿激酶的可获得性和适应症。在我们的研究中，所使用的剂量范围为至0000IU（中值，IU）。通常，尿激酶的使用大约需要45至60分钟，但是如果在动脉内尿激酶的应用过程中依次进行的诊断性血管造影显示再灌注，则尿激酶会终止。
影像学分析
最终的TICI等级由不了解临床数据的独立研究人员评估（J.K.）。为了进行分析，使用改良的TICI量表，将TICI2b定义为最初低灌注区域的至少50％再灌注。MT失败或不完全后给予动脉内尿激酶时，在给予动脉内尿激酶之前和之后评估TICI等级。如果在动脉内尿激酶给药后未发生TICI评分变化，则评估者必须评估与动脉内尿激酶给药之前相比是否发生了任何血管造影改善。所有血管造影图像均检查了与动脉内尿激酶给药相关的围手术期并发症。根据PROACT-II标准，有症状的颅内出血(sICH)被定义为ICH的证据，其对美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS0的总水平增加了4分或更多，或者对NIHSS的意识增加了1点。
统计学分析
年9月1日至年9月20日进行了数据的分析。使用Mann-Whitney或Fisher精确检验对有和没有在区域内进行尿激酶治疗的患者进行单变量比较。数据显示为频率计数或中位数和四分位数间距(IQR)。使用logistic回归调整两侧基线均P0.15的单变量分析（模型A），对所有基线差异进行逻辑回归，计算出调整后的优势比(aOR)和相应的动脉内尿激酶添加的95％CI。为了估计动脉内激素激酶与功能预后的潜在关联，使用第二个模型（模型B），对技术案例选择方面的差异进行了额外的调整（例如较差的TICI评分）。对于TICI等级调整，每当使用动脉内尿激酶以改善MT终止后的再灌注状态时，均应使用术前动脉内尿激酶给药前的TICI等级。显着性水平设置为α=0.05。所有测试均为双侧。使用SPSS版本22.0(IBM公司)或Stata版本15.1(StataCorpLLC)进行统计分析。
结果
研究人群
排除后，名患者（年龄74.6岁[IQR，62.6-82.2]；名女性[50.9%]和名男性[49.1%]）被纳入最终分析（表1）。症状严重(NIHSS评分，15[IQR，10-20])并接受了介入前静脉tPA治疗的有例(42.2%)。在例前循环大血管闭塞的患者中，例(10.1%)在血管内手术期间接受了动脉内尿激酶治疗（剂量[IQR,2-0]IU）。接受介入前静脉tPA的患者的动脉内尿激酶剂量较低(2[IQR,2-0]比0[IQR,2-0]IU;P=0.02)。在症状发作后或最后一次见好后例患者中有98例在中位数(IQR,-)分钟内进行了动脉内尿激酶治疗，其中9例(9.0％)在症状发作后6小时后进行了治疗。动脉内尿激酶给药与症状发作或最后一次观察到的时间之间无相关性(Spearmanρ=0.03;P=0.77)。
动脉内尿激酶给药的原因包括：(1)血栓切除术失败后的挽救(15/[15.0％])；(2)在机械装置无法达到残余闭塞的情况下，改善再灌注(TICI2a或2b)(53/[53.0％])；(3)由操作员自行决定在第一次，第二次或第三次支架放置之前或期间促进血栓清除(25/[25.0％])；或(4)血栓治疗新部位(7/[7.0％])。接受动脉内尿激酶治疗的患者年龄较小(中位数71.1岁[IQR，58.6-78.1]vs75.0岁[IQR，63.0-82.5]；P=0.)（表1），女性患者较少(42/[42.0％]vs/[51.8％]；P=0.07)，入院时间更早(83[IQR，63-]分钟vs[IQR，77-]分钟；P0.)，血小板计数略高(×/μL[IQR，×/μL-×/μL]vs×/μL[IQR，×/μL-×/μL；P=0.07]。动脉内尿激酶组的远端闭塞数量较多；但是，接受动脉内尿激酶的患者中位数弥散加权成像Alberta卒中计划EarlyCT得分为7(IQR，5-8)，而未接受动脉内尿激酶的患者中位数为8(IQR6-9；P=0.09)。取决于选择的情况（失败或不完全再灌注），接受动脉内尿激酶的患者再灌注的时间更长(72[IQR，47-]vs43[IQR，28-69]分钟；P0.)，而最终的TICI分级总体较差(例如，TICI3，16/(16.0％)vs/[48.9％]；P0.)。
安全性
使用和不使用动脉内尿激酶的患者之间系统性出血的发生率比较（表2）。根据PROACT-II标准，两组的出血率没有差异(5/97[5.2%]vs60/[6.9%];P=0.67)。在接受直接MT的患者中（没有静脉注射tPA），使用动脉内尿激酶治疗的sICH发生率是相当的(4/55[7.3%]vs33/[6.5%]；P=0.78)，然而在MT前接受静脉注射tPA的患者，sICH发生率数量上比额外予以动脉内尿激酶的患者高(1/42[2.4%]vs27/[7.3%]；P=0.33)。根据Mantel-Haenszel统计，两组动脉内尿激酶患者的一般OR0.74(95%CI，0.29-1.88)，没有明显的证据表明静脉内tPA分层之间存在异质性(BreslowDay检验，用于分层间OR的同质性，P=0.24)。接受动脉内尿激酶治疗的住院患者中，无症状性出血的发生率较低(15/92[16.3%]vs/[27.2%]；P=0.02)，90天死亡率倾向于更低(19/99[19.2%]vs/[27.3%]；P=0.09)。调整基线差异后（模型A），动脉内尿激酶与降低无症状性脑出血(aICH)相关和sICH(aOR，0.81；95%CI，0.31-2.13)或死亡率(aOR，0.78；95%CI，0..40)无显著性差异（表2和图2）。当模型扩展技术和程序特征后（包括TIC评分偏差[modelB]），动脉内血栓形成与sICH风险增高不相关(aOR，0.46；95%CI，0..42)，但降低aICH发生率(aOR，0.54；95%CI，0.29-0.99)和降低死亡率(aOR，0.48；95%CI，0.25-0.92)有关（图2）。在敏感性分析中，在有无sICH的亚组接受动脉内尿激酶患者中既没有剂量(2[IQR，-400]vs[IQR，2-0]IU；P=0.16)，也没有时间(中位数[IQR，-]vs[IQR]；-]分钟；P=0.51)的不同。尿激酶亚组中的3例患者缺少sICH的判定，其中2例是干预后早期死亡。因为我们不能排除在这些患者中出现sICH，所以我们假设这3例患者均患有sICH（最坏情况），因此进行了敏感性分析。基于这些假设，动脉内尿激酶仍与sICH风险增加不相关(模型AaOR，1.32[95％CI，0.59-2.93]；BaOR模型，0.74[95％CI，0.29-1.86])（附录的图1）。
动脉内尿激酶组中的一个sICH与动脉内尿激酶的给药直接相关。在这种情况下，在M3口径血管内动脉内尿激酶的给药过程中发生了血管穿孔和造影剂外渗，导致了症状性蛛网膜下腔出血（补充资料中的eFigure2）。
有效性
在血栓切除术失败的患者中（15例患者有TIC0或1在多次放置/移除后），8例(53.3%)仅通过动脉内溶栓（无额外的机械操作）改善了再灌注状态。8例中这种再灌注的变化与TICI分级相关（2例TICI0改善至TICI1；3例从TICI0或1改善至TICI2b）；然而，15例患者中只有3例（图3）成功再灌注，经过部分或接近完全的再灌注（例中的53例；机械操作后无机械可触及的残留闭塞TICI2a至2b），动脉内尿激酶可改善32例（60.4％）的再灌注状态。53例中有18例(34.0%)患者再灌注改善与TICI分级相关；10例从TICI2a改善至TICI2b，8例从TICI2a或2b改善至TICI3中改进（图3和附录中的eFigure3示例）。在剩余的32例有改善的病例中，有14例的再灌注状态得到改善，而TICI评分没有改变（例如附录图4所示）。在1例试图改善再灌注的病例中，将动脉内尿激酶注入下侧M2主干时，M1段出现重新闭塞，再灌注程度从TICI2b恶化至TICI1（病例描述见补充资料图5）。在接受动脉内尿激酶以治疗栓塞到新区域的病人中(7/)，有4/7(57.1%)的栓塞可以再灌注。接受动脉内尿激酶治疗的患者与未接受治疗的患者在功能独立方面无明显差异(45/99[45.5％]vs/[38.3％]；P=0.19)。尽管仅调整基线差异后没有差异(aOR，1.00；95％CI，0.62-1.64)（表2和图2），但在调整了技术指标（即选择偏倚有利于动脉内尿激酶组更低的TICI评分）后，发现动脉内尿激酶与功能独立性相关(aOR，1.93；95％CI，1.11-3.37)。
讨论
这项研究有以下主要发现。（1）在某些患者中，MT期间或之后使用动脉内尿激酶似乎是安全的，而不会增加全身性，症状性或无症状性颅内出血的风险。（2）尽管变化并不总是与TICI分级相关，动脉内尿激酶通常能够改善患者的再灌注状态，尤其是在MT不完全再灌注后。（3）在对有关病例选择的基线和程序因素进行不平衡调整后，我们观察到动脉内尿激酶给药与功能改善之间的关联。
目前，尚不清楚是否将动脉内溶栓作为有或没有事先给予静脉tPA的MT的辅助治疗，是否是一种安全有效的治疗选择。在荷兰进行的急性缺血性卒中的血管内治疗多中心随机临床试验(MRCLEAN)和小型近端缺血性卒中的血管内治疗(ESCAPE)试验中，允许进一步使用动脉内溶栓治疗；但是，尚未发布任何亚组分析。迄今为止，只有少数观察性研究评估了MT后或期间动脉内溶栓的安全性和有效性。Anadani等人描述了67例接受动脉内tPA治疗的患者，如果不能通过机械手段实现完全再通，则由神经介入医师酌情决定。因此，在他们的研究中，大多数成功但不完整的血管造影术均采用动脉内tPA治疗。在有或没有额外使用动脉内tPA治疗的患者中，在良好的结局，死亡率或实质性出血方面没有差异。作者没有提供关于动脉内注射PA后专用再灌注改善的血管造影效果分析，而配对研究仅限于86例患者。Heiferman等人未发现，在MT期间或之后辅助性动脉内tPA出血的风险增加，并且血管造影的再灌注结果倾向于在接受其他动脉内tPA的患者中更好。Solitaire支架急性卒中记录显示，使用Solitaire装置(Medtronic)MT失败后，尤其是在M1闭塞的情况下，再灌注率有所提高。但是，接受额外动脉内tPA的患者的sICH率在数值上更高(13.9比6.8％，P=0.29)。此外，在进行血栓切除术(SWIFT)试验中，动脉内溶栓抢救与出血风险增加相关（OR约为12），尽管大多数出血发生在使用Mercicoil取血器的组中（Stryker公司）。
在本研究中，使用动脉内尿激酶代替动脉内tPA。根据早期报道和从PROACT-II试验获得的证据，长期以来，我们中心将动脉内尿激酶作为独立的动脉内治疗。在PROACT-II中，重组原尿激酶在功能独立性和更高的再通率方面具有15％的绝对获益(66％比18％；P0.)。尤其是在远端远端闭塞时，与对照组相比，原尿激酶与早期再灌注增加了3倍(53.6比16.7％)。其他试验也朝着相同的方向发展，一项荟萃分析表明，动脉内纤维蛋白溶解可增加再通率和良好的预后，而不会增加死亡率。最严重的动脉内尿激酶并发症是sICH，该患者发生在PROACT-II试验的合并原尿激酶组的10％的患者中，而在接受MT辅助治疗的队列中有5.2％的患者发生了sICH。甚至在调整因病例选择而导致的基线因素差异调整后，发现在施用动脉内尿激酶后sICH，aICH或全身出血的风险增加。有趣的是，接受动脉内尿激酶的患者中aICH的发生率较低sICH的点估计值表明尿激酶组的风险较低，并且动脉内尿激酶治疗的患者的预后往往更好。尽管我们不能排除这些结果差异是由病例选择（残余混杂）引起的，但在调整了失衡之后，效果往往更加明显，进一步指出了真正的益处。可以通过改善大血管再灌注，下游微栓塞的溶解，甚至尿激酶的神经保护作用来解释这种益处。在调整后的分析中观察到，用动脉内尿激酶治疗的患者出现aICH或sICH几率降低的趋势可能是由于动脉内尿激酶给药后再灌注率的提高，这与降低出血并发症的发生率有关。
此外，本研究还提供了有关动脉内尿激酶改善不完全MT后再灌注状态的功效的详细信息，其中超过一半的病例观察到，其中TICI2a和2B病例的34.0％与TICI分级有关。有证据表明，再灌注状态越好，所治疗患者的临床结局越好，因此可能需要更积极地改善再灌注的策略。由于多数MT导致不完全再灌注的血管闭塞通常无法通过MT进行，因此需采用动脉内溶栓治疗这样的药理抢救案例必须提供良好的安全性，以免损害使用和不使用静脉内tPA的既往MT所取得的有益效果。我们发现这种发生率与动脉内尿激酶给药潜在相关。
在少数情况下，由于多次尝试后仍无法收回血凝块，因此在机械干预终止后还给予了动脉内尿激酶。尽管已经建立了足够的颅内和颅外，但由于无法收回血栓，再灌注失败的情况最常见。这些情况下的抢救治疗选择通常包括紧急救援支架或其他药理治疗。近期的分析表明，动脉内溶栓治疗可能会在初始器械故障后促进随后的机械再灌注，或可能在血栓切除术失败后的随访中促进后期再通病例。
可以建议在MT期间或之后使用区域内溶栓药进行辅助治疗之前，有必要在前瞻性多中心研究或随机临床试验中对该方法进行进一步评估，并进一步获得关于动脉内尿激酶与动脉内tPA的有效性和安全性的进一步数据。这种特殊情况似乎是必要的。
局限性
患者非随机分配接受动脉内尿激酶是该观察性研究的主要局限。一方面，动脉内尿激酶组对那些未通过机械方式实现完全再灌注的患者存在强烈的选择偏见。另一方面，仅在神经科医生和神经介入专家（例如，年轻患者）认为安全的情况下才使用动脉内尿激酶。鉴于存在较大差异，分析容易过分调整或残留混杂。应当谨慎解释接受动脉内尿激酶治疗的患者的更好的功能预后和降低的死亡率。此外，病例选择是由具有长期治疗动脉内尿激酶患者经验的神经科医生和神经介入专家一致进行的。因此，病例选择的结果和安全性可能不易转移到其他中心。第三，大多数患者是通过磁共振成像结果选择的，动脉内尿激酶组更是如此。最后，在例筛查患者中有69例拒绝为了将其数据提供给研究，最终研究人群中随访期间的人员流失率为3.4％，这可能都导致了进一步的偏差。
结论
在选定的患者中，MT期间或之后使用动脉内尿激酶的辅助治疗似乎是安全的，这可能会改善接受血管内干预的患者的灌注状况，从而可能改善预后。尽管这些观察数据的非随机性质不允许进行治疗推荐，但观察到的血管造影和临床益处强调需要在多中心前瞻性注册中心或随机临床试验中对该方法进行进一步评估。
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