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在动脉栓塞症中，胆固醇晶体栓塞发生率低，其临床表现与常见的动脉栓塞截然不同，且临床认识程度不高，造成了很多患者漏诊及误诊。笔者呈在国内某杂志发起过一则有关胆固醇栓塞的病例讨论，收到了很多专家的参与，现将病历资料及部分专家意见汇总如下。
患者女性，78岁，因“胸痛3小时”入院，急诊心电图示V1-V3导联ST段弓背向上抬高，考虑为“急性前间壁心肌梗死”，床旁快速检测示肌钙蛋白1.15ng/ml（参考值＜0.01ng/ml），血生化示：肝功能、电解质未见异常，肌酐86umol/L（参考值59-umol/L）。查体示血压/65mmHg，双下肺少许湿罗音，HR85次/min，心界向左侧扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。床旁超声心动图未见夹层及肺栓塞征象；予负荷量阿司匹林及氯吡格雷后，行急诊PCI治疗。术中见患者右侧锁骨下动脉及头臂干明显迂曲，但多功能造影导管尚能通过病变行冠脉造影，结果示前降支近端靠近第一角支处急性闭塞，左主干、回旋支及右冠状动脉未见明显异常。交换指引导管后反复尝试均不能通过迂曲走形的锁骨下动脉，改左侧桡动脉途径后，见左侧锁骨下动脉迂曲更为显著，遂改为股动脉途径手术。股动脉穿刺置管后造影示腹主动脉亦为“S”形走行，交换股动脉普通鞘管为7F钢丝长鞘，沿长鞘送入指引导管至左主干开口，于前降支顺利植入Excel3.0×21支架一枚，术中碘海醇用量约ml。术后继续双联抗血小板、阿托伐他汀调脂、依诺肝素抗凝、比索洛尔控制心率等二级预防。患者术后胸痛消失，生命体征平稳，术后5天复查血常规、血生化均未见异常，遂好转出院。
患者出院后1月在活动后出现双下肢腓肠肌痉挛性疼痛，伴双足趾远端皮肤蓝紫色，局部坏疽、疼痛，为求进一步治疗患者再次来我院就诊。入院查体示血压/95mmHg，双下肢足背动脉搏动对称有力；急查肝功能未见异常，肌酐umol/L，较前次住院时明显升高。考虑他汀所致肌痛，遂改阿托伐他汀为瑞舒伐他汀治疗（10mg，每晚一次），患者下肢疼痛及蓝紫现象仍无缓解，且出现进行性少尿。入院次日血压维持在/mmHg上下。再次复查，结果如下：
肌酐umol/L（↑）；
甘油三酯2.16mmol/L（↑）；
胆固醇5.35（＜5.2）mmol/L（↑）；
IgG12g/L（-）；
IgA2.58g/L（-）；
IgM1.12g/L（-）；
补体C31.01g/L（-）；
补体C40.25g/L（↓）；
抗中性粒细胞胞浆抗体（-）；
抗核抗体（-）；
嗜酸性粒细胞数0.93×/L（↑）。
腹部超声示双肾大小正常。
问题：
1、该患者诊断及鉴别诊断？
2、下一步需要完善哪些检查以确诊？
3、该疾病的治疗方案及预后如何？
复习病史，本例存在如下特点：（1）78岁老年女性；（2）2个月前因发生急性前间壁心肌梗死行急诊PCI治疗。术中见右侧锁骨下动脉及头臂干明显迂曲，冠状动脉造影示其前降支急性闭塞，改为股动脉途径手术，于前降支顺利植入支架一枚；（3）生命体征稳定、胸痛消失5天后出院。（4）1个月来出现双下肢痉挛性疼痛，伴双足趾远端皮肤蓝紫色、局部坏疽、疼痛。（5）产生上述症状时出现进行性高血压；（6）出现少尿、血肌酐明显升高，呈急性肾功能衰竭；（7）血嗜酸性粒细胞明显升高；（8）血清IgM升高。
根据上述几项特点，注意到本例患者同时具备下肢小动脉堵塞、进行性肾功能衰竭、高血压、下肢疼痛伴皮肤损害、血液嗜酸性粒细胞明显升高以及血液IgM升高等特点，可以初步确定本例患者的诊断应该是肉芽肿性血管炎。本病属于一种自身免疫性疾病，病变累及小动脉、静脉及毛细血管。偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征。一般多见于30-40岁，但也可以发生在60岁老年人群。
应该进行鉴别诊断的疾病有（1）显微镜下多血管炎：此病血液嗜中性粒细胞升高，与本例情况不同，可以藉此排除。（2）变应性肉芽肿性血管炎：该病除了外周血嗜酸性粒细胞也可增多外，应有重度哮喘等肺和肺外脏器小动脉坏死性肉芽肿表现，与本例不同，可以藉此排除。（3）结节性多动脉炎：此病也同时具备系统性坏死性血管炎和广泛组织器官受累表现，但是不具备外周血嗜酸性粒细胞增多，可以藉此排除之。
下一步需完善的检查为病理性检查，可以进行受累血管和肾脏的穿刺活检以确诊。传统认为肉芽肿性血管炎如果不经治疗，其生存期极短。82%的患者1年内死亡，超过90的患者2年内死亡。本例属于老年患者，且已经出现肾功能衰竭，血肌酐明显升高，提示系重症患者，预后相对凶险。其治疗主要应该掌握以下重点：（1）由于本病系免疫功能紊乱性疾病，因此应该据此予以糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗，可用大剂量氢化可的松静脉点滴+环磷酰胺或硫唑嘌呤作为基本治疗方案。（2）可以加用生物制剂，如利妥昔单抗，即抗CD20单克隆抗体；（3）对于重症患者（如本例）可以在急性期使用血浆置换；（4）可以通过透析维持肾功能；（5）可以使用丙种球蛋白预防感染，并积极治疗可能发生的感染性疾病；（6）控制血压，避免血压过高造成对心脑肾的进一步损害。
病史不再赘述，首先谈论一下诊断：根据该患者胸痛症状、心电图表现、心肌标志物以及冠状动脉造影结果，诊断为（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病急性前间壁ST段抬高型心肌梗死心功能II级；（2）PCI治疗术后；（3）胆固醇栓塞综合征，急性肾功能不全，高血压，足趾坏疽（双侧）。
考虑该患者发生了胆固醇栓塞综合征，大动脉血管壁上动脉粥样硬化斑块破裂、斑块内胆固醇结晶剥离至远端小动脉造成栓塞，并引起栓塞部位的炎症反应和终末靶器官损害。胆固醇栓塞综合征是介入检查和治疗术后，抗凝与溶栓治疗后一种较常见的并发症。冠状动脉造影或PCI术时导管或导丝的操作可损伤纤维帽，引起动脉粥样斑块破裂，胆固醇结晶脱落随血流行至远端血管，发生微小血管栓塞，引起炎症。常受累的靶器官为中枢神经系统、肾、皮肤、消化道和下肢骨骼肌等。累及肾脏的临床表现为血清肌酐浓度升高和蛋白尿、肾病综合征。皮肤血管胆固醇栓塞常见的临床表现为网状青斑、坏疽、发绀、溃疡等。足部血管被累及时，脚趾呈紫色或蓝色，称为蓝趾综合征。患者突然出现且加重的高血压也与肾脏受累和肾素血管紧张素醛固酮系统激活有关。临床上常将其急性肾功能衰竭、蓝趾综合征和嗜酸性粒细胞增多称为（三联征）为其典型表现。
鉴别诊断：（1）应该和动脉血栓栓塞病变鉴别：后者大部分是动脉粥样硬化斑块破裂后，血小板黏附、聚集和血栓形成，造成斑块处的阻塞。主要成分是血小板、纤维蛋白和红细胞等。胆固醇栓塞综合征阻塞的血管为小动脉和微动脉，而动脉血栓栓塞病变阻塞的血管为中动脉及其分支。该患者有主动脉粥样斑块的基础!但双侧足背动脉搏动好，可初步排除。（2）和他汀类药物所致肌痛和横纹肌溶解综合征鉴别：使用他汀类药物后出现肌痛，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭、少尿血红蛋白尿。检查可有肌酸激酶显著升高，但皮损、血嗜酸性粒细胞增多不能解释。（3）和PCI术后肾功能衰竭的可能原因鉴别，如造影剂肾病、过敏性间质性肾炎等，但发病时间多为使用造影剂后48-72小时，且患者皮损、血嗜酸性粒细胞增多不能解释。（4）和系统性血管炎鉴别：系统性血管炎ANCA等免疫相关的化验指标阳性，胆固醇栓塞综合征现低补体血症，有助于两者的鉴别。
下一步需要行皮肤或肾活检。在组织中找到胆固醇结晶溶解后形成的针状空隙，周围有纤维蛋白和血小板血栓围绕，常有异物巨细胞浸润。其他辅助检查包括尿常规和尿沉渣等。本病无特异性治疗，治疗分两方面：对症支持治疗、控制相关靶器官损害和预防下一次的胆固醇栓塞综合征。胆固醇栓塞综合征是动脉粥样硬化的表现，所以应该积极戒烟、降压和降低胆固醇治疗。血压升高时要严格降压，争取血压＜/90mmHg。但该病例血肌酐已经明显升高，如果没有透析，肾素血管紧张素系统阻断剂不应该使用，肾上腺皮质激素可以使用；同时避免进一步的斑块损伤。有证据表明他汀类药物治疗有降低胆固醇栓塞综合征的风险，且对近期的栓塞事件有效，他汀类药物预防斑块破裂，所以应该积极使用。关于胆固醇栓塞综合征抗血小板治疗意见不一，但该患者之前有急性心肌梗死且行过PCI，所以仍然应该继续使用。累及多脏器时预后不良，可能出现持续进展的肾功能衰竭、心力衰竭或多脏器功能衰竭等。肾功能衰竭时应该透析，如果该患者本次治疗肾功能等能够恢复，今后进一步行腹主动脉或其他外周动脉血管成形术来预防胆固醇栓塞综合征应该慎重评价。
患者出院后1个月在活动后出现双下肢腓肠肌痉挛性疼痛，这种疼痛与活动有关，显然与双下肢腓肠肌缺血有关。同时伴有双足趾远端皮肤蓝紫色及双足趾远端局部坏疽、疼痛，应该考虑为局部小血管病变所致。结合患者伴有急性肾功能衰竭，故考虑患者为显微镜下多血管炎，这是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，包括小动脉、微小动脉、毛细血管和微小静脉。病变部位可见纤维素样坏死和中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等多种细胞的浸润。主要累及肾、皮肤、肺等脏器的小血管。肾的病变除有肾小血管的炎症改变外，主要表现为局灶性和新月体形成；很少或没有免疫复合物或补体的沉积，这是其特征性改变之一。皮肤损害主要表现为各种皮疹，可以有皮肤坏死、坏疽、溃疡等，以及肢端的缺血、坏死性结节等。肾脏损害是该病最常见的临床表现，可以出现蛋白尿、血尿、管型、高血压以及肾功能不全，甚至出现急性肾功能衰竭。
该患者的病变主要在小血管，是否为结节性多动脉炎？结节性多动脉炎与显微镜下多血管炎不同之处，在于前者是以中小动脉的节段性炎症与坏死为特征的非肉芽性血管炎，而缺乏小血管炎症，包括微小动脉、毛细血管和微小静脉。该患者虽然双足趾远端皮肤蓝紫色，局部坏疽、疼痛。但是双下肢足背动脉搏动对称有力，提示患者病变没有累及到中小动脉，而主要累及到下肢的小血管；故可以排除。
Excel支架是一种生物降解涂层雷帕霉素洗脱支架，它在置入血管后生物降解涂层在体内4-7个月内可以逐渐降解为二氧化碳和水。降解后的Excel支架表面无聚合物残留，此时金属支架会释放金属离子：如镍、钴、铬、钼等；在某些患者就有可能导致过敏反应、炎症反应。因此，考虑该患者在PCI术后1个月由于支架的生物降解涂层降解后金属支架诱发过敏反应，并导致显微镜下多血管炎。金属过敏在内科比较罕见，但在骨科则时有报道。当金属置入过敏体质患者体内后!，在体液的作用下出现腐蚀反应，并释放出金属离子和体内蛋白结合为完全抗原，产生过敏反应。过敏反应的产生及其强度取决于金属离子的特性和个体免疫系统。有关金属过敏相关机制的研究认为，局部释放的金属离子可以激活免疫系统，诱导迟发型过敏反应。
受累器官的活检病理结果是诊断显微镜下多血管炎和鉴别诊断的关键证据。行肾穿刺活检可以协助诊疗。肾活检的特征性表现有助于显微镜下多血管炎的诊断，如何证明患者的?显微镜下多血管炎与金属支架有关？可以采用金属斑贴试验、白细胞移动抑制试验及淋巴细胞转化试验来证明两者之间的相关性。这4种试验是常用的测试方法，其中斑贴试验一直被认为是测试过敏反应的金标准!此法简单、方便，应用最早也最广泛。
一般情况下，经过合理的治疗，90%的显微镜下多血管炎患者病情可以得到改善，75%的患者可以完全缓解。约有30%的患者在2年后复发。年龄较大者、经过治疗后病情不能缓解者、肾功能衰竭不能好转者，预后不佳。该患者的显微镜下多血管炎如果与金属支架有关，若金属支架不能取出时，则病情将难以缓解或治愈。
患者为老年女性，急诊PCI术中造影示全身多处血管扭曲伴较重的斑块负荷，术后一月出现双下肢蓝趾综合征、嗜酸性粒细胞增多症、急性肾功能不全及血管进行性升高，考虑为胆固醇晶体栓塞症（cholesterolcrystalembolism，CCE）可能，为明确诊断行右足第二趾皮肤活检，结果示皮下组织小动脉中见大量“松针样”裂隙；确诊为CCE。加用泼尼松30mg（1次/d），并调整瑞舒伐他汀为20mg（1次/d）强化调脂治疗，治疗中密切观察患者肾功能变化，5天后，患者疼痛及下肢青紫症状缓解，外周血嗜酸性粒细胞降低至正常，血肌酐降至umol/L，目前随访至今，患者血肌酐维持在umol/L左右。
CCE又被称为粥样栓塞，是由于动脉粥样斑块破裂，导致其中的胆固醇结晶剥离，随血流栓塞至外周远端血管所引起的综合征。高血压病、糖尿病、血管外科操作、血管腔内介入操作、溶栓治疗以及抗凝治疗均为CCE的诱发因素，少数无任何诱发因素者，称为自发性CCE。CCE病理机制除胆固醇结晶机械阻塞血管床外，更重要的是激活全身炎症系统。由于炎症激活需要一定的时间，因此患者出现临床表现与诱因的时间间隔可以从数周到数月，这也增加了诊断的难度。
CCE常受累的器官包括皮肤、肾脏、中枢神经系统，其中以皮肤最为常见，且常为CCE特征性改变。临床表现为肢端坏疽、网状青斑和紫癜，多见于足趾（蓝趾综合征）、足跟等肢体末端以及躯干部，可伴有局部疼痛和压痛。由于栓塞发生在小动脉至微动脉水平，故患者的足背动脉等血管搏动正常。肾脏受累多仅表现为不明原因地进行性肾功能恶化及突然出现或加重的高血压。除肌酐升高外，实验室检查常见嗜酸性粒细胞比例和绝对值的升高，血沉加快，低补体血症。这是由于胆固醇结晶作为异物激活局部免疫系统的结果。
对于接受过血管腔内检查和治疗、血管外科手术、溶栓抗凝治疗的多发动脉粥样硬化患者，在术后若出现典型的三联征，即蓝趾综合征、急性肾功能衰竭和嗜酸性粒细胞升高，需高度怀疑CCE，其确诊有赖于对受累器官的活检，因肾活检开展相对受限，故受累处皮肤的活检最为实用。其直接病理改变为在皮下小动脉处发现胆固醇结晶，但由于常规切片制作工艺中使用的有机溶剂可将胆固醇溶解，故多数患者确诊有赖于在小血管腔内发现胆固醇结晶溶解所遗留的松针状裂隙、血管内膜增厚等间接改变。
目前CCE尚无特异性治疗，确诊CCE的患者以对症支持治疗为主。他汀类药物及糖皮质激素在稳定斑块及减轻全身炎症反应方面有一定帮助。肾功能不全进行性加重者，应及时进行无肝素透析治疗。累及多脏器的CCE预后极差，多死于心力衰竭、肾功能衰竭或多器官衰竭，肾功能持续恶化需要透析是预后不良的主要预测因素。