严重钙化股腘动脉硬化闭塞症血管腔内治疗现状及展望
Severelycalcifiedatherosclerosisobliteransoffemoropoplitealartery:currentstatusandtreatmentprospect
叶猛
上海交通大医院血管外科
下肢动脉硬化性闭塞症（Atheroscleroticocclusivedisease，ASO）
是全身性大、中动脉粥样硬化在下肢动脉的表现，可引起下肢间歇性跛行、静息痛，最终可导致下肢截肢。据统计，由下肢ASO导致截肢的患者占所有截肢患者的40%-60%，严重影响患者生活质量，并且增加了患者死亡率。根据最新TASC指南修改意见，对于全身情况差，无法耐受传统手术的患者，可首选血管腔内治疗（Endovasculartherapy,EVT）。与传统搭桥手术相比，EVT具有微创，围手术期并发症少，操作可重复性强的特点，不足在于术后再狭窄率较高。特别是TASCC，D型病变。自外周药物球囊（Drugcoatingballoo,DCB）问世以来,无论对于原发性病变还是支架内再狭窄，都能进一步提高EVT术后的早期通畅率。从而使得复杂下肢动脉闭塞的EVT治疗更加有效。但并非所有下肢ASO均能通过DCB来提高通畅率，特别是股腘动脉严重钙化病变。
严重钙化的股腘动脉闭塞EVT治疗难点可归纳为四个方面：1.手术开通困难，导丝一旦进入到动脉内膜下腔后，较难实现在病变远端及时返回到血管真腔；2.即使顺利开通血管，也会因为钙化血管易发生早期弹性回缩，单纯球囊扩张无法保障术后通畅率；3.从Fanelli等人对股腘动脉DCB运用的随访发现，股腘病变钙化越严重，术后管腔丢失（Latelumenloss,LLL）越严重，一期通畅率（Primarypatency,PP）也越低，究其原因主要是因为内膜钙化抑制了DCB上紫杉醇的吸收；4.严重钙化病变对置入支架的径向支撑力具有更高的要求，因植入支架径向支撑力不足，致支架扩张不充分，将增加术后早期血栓形成及再狭窄的风险。
在技术角度上，随着新型支持导管、导丝的涌现，以及逆穿技术的普及，钙化CTO病变开通的成功率已有了明显提高。围绕着如何提高钙化病变的术后通畅率，现阶段常用的方法包括：1.利用一系列斑块减容的方法，减少血管床的钙化斑块负荷，从而为后续的DCB干预创造条件；2.通过产品设计，提供更加符合人体工程学的，径向支撑力更强的支架植入物；3.寻找能促进紫杉醇向动脉中外膜渗透的产品组合。
1.斑块减容联合DCB在股腘钙化病变中的运用
目前常用的斑块减容的方法包括：定向斑块旋切技术（Directionalatherectomy,DA），轨道旋切技术（Orbitalatherectomy,OA）及准分子激光消融技术（Excimerlaseratherectomy,ELA）。根据针对股腘动脉DA治疗的DEFINITIVELE临床研究结果，DA术后12个月一期通畅率为78%，支架植入率仅为3.7%。另一项由Shammas等人发起的前瞻性双臂临床研究，比较DA组和单纯球囊扩张组术后通畅率，症状驱动的再次干预率，结果显示DA组补救性支架植入率显著低于PTA组（27.6%vs.62.1%,P=0.）。在此基础上，另一项比较DA+DCB和DCB效果的DEFINITIVEAR研究，共纳入了例患者，其中严重钙化病变占比43.5%，1年的随访结果显示，DA+DCBs组具有更高的技术成功率（89.6%vs64.2%，P=0.）和管腔获得率（70.4%vs.62.5%，P=0.），并且DA+DCB组的后期干预率（球囊后扩张及补救性支架植入率）显著低于DCB组(6.3%vs37%,P0.)。Adams等人对例接受OA治疗的下肢动脉钙化病变进行的回顾性研究表明，该方法可有效减少血管床斑块负荷。另一项针对OA治疗的COMPLIANCE°中，共55例（65处病变）股腘动脉钙化病变患者按照1:1随机分配至OA组及单纯球囊扩张组，随访显示OA组一期通畅率有显著提高(77.1%vs.11.5%,P0.)，补救性支架植入率显著降低(5.3%vs.77.8%,P0.)。同样在一项针对激光的EXCITEISR随机对照研究中，ELA组较单纯球囊扩张组，不仅技术成功率有显著提高(93.5%vs.82.7%;P=0.01)术后无症状干预率有显著提高（73.5%vs.51.8%;P0.)，并且30天内主要不良事件率也低于单纯球囊扩张组（5.8%vs.20.5%;P0.)，该研究证实了ELA在治疗钙化病变方面的安全性和临床疗效。综上可通过减少血管床斑块负荷的基础上进行DCB干预，可提高了钙化病变EVT的术后通畅率。
2.新型支架
股腘动脉由于受大腿活动的影响，会发生一系列复杂的扭转、伸展，压缩等形变，使得股腘动脉支架设计上需要有良好的柔顺性，低慢性扩张力（chronicoutwardforce,COF）和抗疲劳性。而对于存在严重钙化病变的股腘动脉则需要保持上述特性的同时增加其径向支撑力。故在支架设计上存在以下几种思路：⑴仿生支架设计，既兼顾到支架的柔顺性，又强化支架的径向支撑力；⑵药物支架（Drugelutingstent,DES）在保留了支架的刚性支撑同时，利用其支架表面包裹的紫杉醇抑制后期的内膜增生；⑶通过覆膜支架实现对病变的彻底隔离。
作为仿生支架的代表—Supera（Abbott公司，美国），系一款编织型镍钛合金支架，设计上模拟血管内胶原弹力蛋白的网状结构，使其具有强大的径向支撑力同时，保留了柔顺性和抗折性。在SUPERA临床实验中，共例患者（条患肢）接受Supera支架植入，其中52.4%患有中重度钙化病变，术后1年一期通畅率83.3%，术后2年72.8%，并且未发现支架断裂。
股腘动脉药物支架方面，目前获得中长期随访结果的为ZliverPTX（Cook公司，美国）药物支架，它是在原有Zliver裸支架载体上加载了紫杉醇。根据Dake等人发起的上市前注册研究，例患者随机分为DES组（人）和球囊扩张组（人），在球囊扩张组中，有例需要进行补救性支架植入，于是再次被随机纳入DES组（61人）和BMS组（59人）。结果显示，DES组无论与单纯球囊扩张还是BMS组相比，一期通畅率和无症状生存率均有显著提高。
根据Vibrant临床研究结果，肝素绑定的Viabahn（Gore公司，美国）通过ePTFE人工血管隔绝了股腘动脉病变，可获得与股腘动脉人工血管旁路相似的通畅率，且不受病变长度的影响，并且在危险因素的多元回归分析中，并未发现严重钙化对其通畅率的影响。当然覆膜支架能否运用还受病变近远端健康血管直径，有无健康流出道等一系列因素的影响，制约了该支架的广泛运用。
3.提高药物转运的方式及展望
通过提高血管壁通透性，特别是钙化血管壁的通透性，促进紫杉醇吸收，一直是新产品研发的重要方向。在年一项关于血管内低频高能超声消融术作用下进行局部液体运输模式（Localliquiddelivery,LLD）的PACUS前瞻性研究中发现，接受高强度低频超声作用下的LLD的股腘动脉病变，术后12月一期通畅率显著优于DCB扩张组。其机制是这一参数的超声可提高血管内膜的通透性，并能扩大钙化中膜见的孔隙，从而克服了DCB对钙化血管效果不佳的缺点。ShockwaveLithoplasty系统则是利用瞬间释放的强化超声，可对钙化病变进行震荡破坏，从而促进DCB药物的转运。现阶段DISRUPTPADⅠ、Ⅱ临床研究已经初步证实其安全性和有效性，正在进行中的DISRUPTPADIII（ID:NCT）将比较ShockwaveLithoplasty联合DCBs与标准球囊扩张联合DCBs两种治疗方案在治疗中重度钙化股腘动脉病变的效果。
另外对于再狭窄机制的研究发现，球囊扩张后再狭窄早期是一个“由外膜向内膜”炎症反应过程，随后再出现平滑肌细胞向内膜的迁移。于是有学者大胆设想，能否通过将抑炎药物直接作用于病变动脉壁外膜来实现抑制血管再狭窄？GasperJ等则通过动物实验验证了这一假说，他们通过一款带有微穿刺针管的特制球囊经动脉腔内对猪再狭窄股动脉进行穿刺，将雷帕霉素纳米颗粒注射到血管外膜，结果发现经这一处理的动脉管腔丢失率显著降低。在这些实验基础上，Owen等进一步开展了名为“DANCE”的临床研究——通过对动脉外膜注射地塞米松抑制股腘动脉病变球囊扩张后炎症反应。结果初步证实了这一方法的可行性和安全性。
参考文献
ClaessonK,K?lbelT,AcostaS.Roleofendovascularinterventioninpatientswithdiabeticfootulcerandcon