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背景：
冠状病毒病(COVID-19)是一种由SARS-CoV-2感染引起的临床综合征。重症患者免疫系统异常活跃，可影响肺以外的多个器官。作者认为SARS-CoV-2感染可诱导免疫血栓形成，激活的中性粒细胞和单核细胞与血小板相互作用并发生凝血级联反应，导致大血管和小血管内血栓形成。微血栓并发症可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他器官功能障碍。因此，旨在减少免疫血栓形成的治疗策略可能是有用的。一些抗血栓和免疫调节药物已被提出作为治疗SARS-CoV-2感染患者的候选药物。
简介：
年4月6日，来自美国弗吉尼亚联邦大学Pauley心脏中心的AldoBonaventura教授课题组在NatRevImmunol（IF:40.）杂志上发表题为“EndothelialdysfunctionandimmunothrombosisaskeypathogenicmechanismsinCOVID-19”的综述[1]。对SARS-CoV-2感染发病机制及其如何促进危重疾病及其并发症的越来越多的了解，可能有助于改善风险分层，并开发靶向治疗，以减少这种疾病的急性和长期后果。
主要结果：
COVID-19相关过度炎症的免疫血栓形成。
COVID-19的临床范围从无症状或少症状(最多45%的人有症状)到严重疾病，需要将患者送入重症监护室(ICU)。一般来说，3-10%的患者需要住院治疗，其中多达20%的患者经历了严重的疾病和高死亡率。COVID-19的初始阶段的特征是由病毒直接驱动的损害。在大约7-10天的症状(包括发烧、咳嗽、疲劳、厌食和肌痛)后，一组患者进展为严重疾病以及发展为低氧血症(血液中氧含量低)和呼吸困难(呼吸短促)，可能发展为ARDS。这一阶段的疾病特征是高水平的促炎细胞因子，如白细胞介素-6(IL-6)，IL-1β，IL-18和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。这一事件被称为细胞因子风暴，尽管最近的证据表明，COVID-19患者中的细胞因子水平低于非COVID-19ARDS、脓毒症、流感病毒感染和CAR-T细胞诱导的细胞因子释放综合征患者。SARS-CoV-2已被证明比其他冠状病毒更能触发IL-1/IL-6通路。通过对COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)死亡患者肺部的分析，发现SARS-CoV-2激活NLRP3炎症小体。体外研究还显示，SARS-CoV-2感染人单核细胞后NLRP3炎症小体激活。此外，NLRP3炎症小体产物，如IL-1β和IL-18，在严重COVID-19患者中增加，并与不良临床结果呈正相关。这些发现支持SARS-CoV-2感染与炎症特征(如失调的细胞因子反应)之间的潜在关系。
关于炎性细胞方面，COVID-19相关性肺炎死亡患者肺泡中可见大量CD68+巨噬细胞，CD68+巨噬细胞中可见SARS-CoV-2蛋白。COVID-19重症或危重型患者支气管肺泡液中巨噬细胞和中性粒细胞比例较高，髓样树突状细胞比例较低，浆细胞样树突状细胞以及T细胞比中度疾病患者多。它们在支气管肺泡液中也有更高水平的促炎细胞因子(如IL-6,IL-8和IL-1β)和趋化因子(如CCL2,CCL3,CCL4和CCL7)。这些数据表明，肺巨噬细胞参与SARS-CoV-2感染的炎症反应，有利于严重肺炎的过度炎症反应。
COVID-19-相关的凝血障碍。
COVID-19的一个重要病理生理特征是血栓前状态的发展。血液中纤维蛋白原、血管性血友病因子(VWF)和纤维蛋白降解产物D-二聚体水平升高提示COVID-19特异性凝血病的发生，而患者通常表现为凝血酶原时间(凝血时间的测量指标)轻微或没有变化，活化部分凝血酶时间(凝血时间)、抗凝血酶水平、活化蛋白C水平和血小板计数。这些特征更符合高凝状态并伴有严重炎症状态，而不是典型的弥散性血管内凝血(DIC)。事实上，也有一些DIC患者的报道，通常是在疾病的晚期。最近，低抗凝血酶水平与COVID-19的不良预后有关，特别是在肥胖患者中。因此，随着SARS-CoV-2感染加重，抗凝血酶活性可能发生改变，其机制可能是细胞因子驱动的内源性抗凝血水平失衡。在巨噬细胞激活综合征中，肝功能损害是一个典型特征，并可能导致凝血功能障碍，但COVID-19的肝功能损害通常是轻微和短暂的，没有明显的急性肝损伤。
COVID-19-相关的内皮功能障碍。
虽然COVID-19应被视为一种全身性疾病，但它可急性引起以肺为中心的损伤，主要影响血管内皮。COVID-19相关肺炎的特征是巨噬细胞和中性粒细胞浸润肺，导致弥漫性肺泡损伤，组织学上相当于ARDS。以前曾在SARS-CoV患者中报道过类似的结果。然而，与SARS-CoV相比，COVID-19的惊人发现是病毒在肺部更广泛的感染，这导致更广泛的炎症累及肺血管。这种广泛感染反映了SARS-CoV-2对血管紧张素转换酶2(ACE2)的特殊嗜性，ACE2是II型肺细胞表达的SARS-CoV-2的细胞受体，在解剖学上接近肺血管网，在COVID-19患者的样本中通常描述为增生。
NETs在COVID-19相关免疫血栓形成中的作用。
NETs（中性粒细胞胞外陷阱）可能是COVID-19免疫血栓解除的重要因素。的确，ARDS可以被认为是一种NETopathy;输血相关和肺炎相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的血浆和支气管肺泡液中NETs水平高于非急性呼吸窘迫综合征患者。NETs是SARS-CoV-2感染患者疾病严重程度的标志物。与对照组相比，COVID-19患者血清或血浆过氧化物酶(MPO)-DNA复合物水平更高，这是循环NETs碎片的生物标志物，在需要有创机械通气的患者中进一步升高。MPO-DNA复合物和凝血酶抗凝血酶复合物在COVID-19患者中呈正相关，抗凝血药达比加群或补体靶向抑制NETosis，进一步表明NETs在免疫血栓形成环境中发挥中心作用。
NETs是否直接促成了失调的细胞因子反应还不清楚。事实上，NET通过诱导巨噬细胞释放IL-1β参与急性肺损伤，而IL-1β反过来又能增加NET的形成。此外，COVID-19患者中增加的大多数炎症介质已知可通过趋化产物的表达调节中性粒细胞活性。这些数据表明，细胞因子的释放失调可能是由NETs介导的中性粒细胞和巨噬细胞之间的相互作用所维持的，从而导致紊乱或放大免疫血栓形成状态。
图1：免疫血栓形成在促进免疫防御方面具有重要意义。
COVID-19患者的血栓管理。
如果我们认为COVID-19是一种主要涉及内皮细胞的血管疾病，那么理想的治疗方法是抗血栓和抗炎。在此，作者将介绍为应对COVID-19的这些特征正在探索的一些主要方法。
抗血栓形成的治疗方法。由于COVID-19的凝血级联紊乱，抗凝方法已被探索用于治疗，特别是对因斑块破裂而发生静脉血栓栓塞(VTE)或急性冠状动脉综合征的患者。的确，一项研究报告称，40%的COVID-19住院患者存在静脉血栓栓塞(VTE)的高风险，来自美国一项大型回顾性队列患者的数据表明，抗凝可能降低死亡率，特别是在那些需要有创机械通气的重症患者中。
抗炎疗法。免疫调节疗法，如IL-6、IL-1、GM-CSF和Janus激酶(JAKs)抑制剂，旨在钝化与严重COVID-19相关的细胞因子失调。但它们对血栓并发症的影响却鲜为人知。
鉴于NETs在COVID-19的免疫血栓形成过程中具有直接作用，阻断NETs可能有助于改善预后。一些针对NETs的药物已经存在或正在开发中，如中性粒细胞弹性酶(NE)抑制剂、PAD4和gasderminD。西维他(Sivelestat)是一种NE抑制剂，已在日本和韩国获批准用于治疗ARDS，但结果并不一致，因为肺损伤的严重程度可能是患者预后最重要的预测因素。然而，目前尚无证据支持使用NE抑制剂治疗COVID-19诱导的ARDS。其他有希望防止NET形成而不是针对已经释放的净的方法包括ruxolitinib、双嘧达莫、替格瑞洛和新生的NET抑制因子。
图2：COVID-19患者的重要的病理学特征。
结论和展望：
我们对COVID-19病理生理学认识的不断进步，对于更好地管理COVID-19至关重要。重症COVID-19不仅限于呼吸道，而且是一种多系统综合征，其中血管内皮是受损最严重的器官，特征是微血管(微凝块)内免疫血栓形成状态和易患宏观血栓形成。McGonagle等人最近指出肺泡毛细血管床远端的肺静脉血栓形成的潜在作用，它应该发挥凝块过滤器的作用，提示这可能是一种与SARS-CoV-2相关的血管炎，导致不同器官的缺血性表现。基于所有这些特点，抗凝治疗和免疫调节剂可能是必要的，以钝化高炎症和血栓形成前的条件。来自临床试验的证据仍然有限，基于共识的指南推荐基于个体风险的抗凝治疗。关于免疫调节疗法，越来越多的证据表明其在COVID-19中发挥有益作用。然而，给药时机是一个需要仔细考虑的具有挑战性的问题，关于免疫血栓形成的一致影响的数据仍然缺乏。
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