华法林作为口服抗凝药物已有50余年的历史，由于其抗凝疗效肯定，至今在临床上仍然被广泛应用。但是，华法林易受多种因素影响、个体差异性大，使用过程中很容易出现抗凝不足或抗凝过度。因此，想要用好华法林，需要知道下面这些问题。
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华法林的作用机制是什么？
华法林主要是经肝脏的P酶系催化成单羟代谢物。华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶，干扰了依赖VK的凝血因子II、VII、IX、X的活化，而达到抗凝的目的。华法林主要影响外源性凝血系统，对已合成的凝血因子无作用，必须等已合成的上述凝血因子耗尽以后才能发挥作用。
华法林口服生物利用度高，口服后很快被肠道吸收，90分钟后血浓度达到高峰。半衰期为36～42h，在血浆中主要与白蛋白结合，结合率为90%。用药后20～30h起效，停药后作用会持续4～5d。
华法林可以通过胎盘传给胎儿，胎儿血药浓度接近母体值，有致畸作用。华法林通过肝脏代谢清除;通过肾脏排泄，只有约2%的华法林以原形从尿排出。华法林的剂量反应关系变异很大，遗传和环境等因素都会影响华法林的吸收、药代动力学和药效学。
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华法林应该如何使用？
（1）抗凝强度
华法林最佳的抗凝强度为INR2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。
（2）初始剂量
随华法林剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防指南第9版（ACCP9）建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，2天后根据INR调整剂量。中国人心房颤动的抗栓研究中，华法林的维持剂量大约在3mg。
?为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
?建议中国人的初始剂量为2～3mg（国内华法林主要的剂型为1mg、2.5mg和3mg），可在2～4周达到目标范围。
?某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
?如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
（3）剂量调整
?如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。
?华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
?INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％～20％，调整剂量后注意加强监测。
?如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1～2周。
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如何对华法林抗凝进行监测？
（1）监测频率
?住院患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。
?门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。
?由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。
?长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR。
（2）INR异常或出血的处理
服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K15～10mg。
表1INR异常升高或出血时的处理
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药物和食物对华法林有哪些影响？
药物、饮食均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。
表2增强华法林药效的药品、食品
表3抑制华法林药效的药品、食品
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疾病对华法林有什么影响？
某些疾病和对华法林的抗凝效果也有一定影响，如长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、甲状腺功能亢进、长期发热可增强华法林药效，肝功能异常、慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。甲状腺功能减退可减弱华法林药效。
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华法林有哪些不良反应？
（1）出血
华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而异。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。
与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0～2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。
表4HAS-BLED评分?
（2）非出血不良反应
除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。
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如何正确应用华法林？
（1）心房颤动
一般而言，如无禁忌证，CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者需华法林或NOAC治疗，CHA2DS2-VASc评分为0分者不需抗凝和抗血小板治疗，而CHA2DS2-VASc评分为1分者建议选用口服抗凝药物或阿司匹林治疗，也可不进行抗栓治疗。
阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性，其抗凝治疗的方法均取决于危险分层；房扑的抗凝原则与房颤相同。对阵发性或持续性房颤，如行复律治疗，当房颤持续时间48h，复律前不需抗凝。
当房颤持续时间不明或≥48h，临床有2种抗凝方案：①先开始华法林抗凝治疗使INR达到2.0～3.0，3周后复律。一般而言，在3周有效抗凝治疗之前，不宜使用房颤转复的药物。②行经食管超声心动图（TEE）检查，如无心房血栓，静脉注射肝素后可进行复律。复律后肝素和华法林合用，直到INR≥2.0停用肝素，继续应用华法林。不论房颤是自行转复或是经药物和直流电复律，转复后均需行抗凝治疗至少4周。是否需长期抗凝治疗，取决于房颤患者的血栓危险分层。
华法林始用剂量2.0～3.0mg/d，2～4d起效，5～7d达治疗高峰。因此，在开始治疗时应每周监测1～2次，抗凝强度稳定后（连续3次INR均在治疗目标内），每月复查1～2次，华法林剂量根据INR检测值调整。
（2）心脏瓣膜病
心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：
?风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者。
?风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者。
?原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。
?植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。
?植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5～3.5。
?植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌证和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。
（3）心腔内血栓形成
前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40％，心尖前壁运动异常）的患者：
?未植入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75～mg/d。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。
?植入金属裸支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/d）1个月；第2～3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用双联抗血小板治疗12个月。
?植入药物洗脱支架：建议三联治疗（华法林+低剂量阿司匹林+氯吡格雷75mg/d）3～6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。
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特殊情况下华法林要如何使用？
（1）外科围手术期
若非急诊手术，多数患者一般术前5d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法：
?血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR1.5）。
?中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普通肝素（或低分子肝素）与华法林重叠。
?具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2d），开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6h停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24h停用。
?进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2～3d停华法林。
?若INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12～24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48~72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。
（2）稳定性冠心病
口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。
（3）急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后
?择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，植入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。
?ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且植入金属裸支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月。
（4）妊娠期间抗凝
?妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。
?妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。
?妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。
?分娩前12h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4～5d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。
（5）出血性卒中后的治疗
?如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。
?某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血）而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2评分大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗。此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。
（6）冠状动脉介入和器具植入术的围术期
长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5天停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。
参考文献：
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