用ldquo实例rdquo说话

随着经导管动脉栓塞化疗（TACE）的出现及技术成熟，“小肝癌”局部治疗为患者带来了长期生存获益。但是在局部治疗的同时，应重视局部与全身治疗的结合。分子靶向治疗遵循“精准治疗”理念，进一步提高了肝癌患者生存。

医院肿瘤微创介入科住院医师本科及硕士研究生均就读于南方医科大学毕业后从事肿瘤及相关并发症的介入诊治工作，在肿瘤穿刺活检、肿瘤的化疗栓塞、肿瘤的栓塞止血及消化道梗阻等方面具有丰富的临床经验，擅长于肝癌介入综合治疗、肿瘤的介入栓塞止血等。

基本信息

患者男性，58岁，于年12月主因“B超发现肝占位1天”入于外院。既往乙肝病史2年，规律恩替卡韦抗病毒治疗。

前期治疗

年12月30日查甲胎蛋白（AFP）.57ng/ml；总胆红素34.90μmol/L；凝血酶原时间13.20秒；白蛋白36.30g/L。年1月1日MR影像肝右叶S8段结节，直径约39mm；肝S7段结节，直径约13mm（图1）。

图1.年1月，腹部MR显示肝右叶S7、S8肿物

诊断：原发性肝癌，分期Ⅱa期，Child-Pugh分级为A级；慢性乙型病毒性肝炎；肝硬化；脾大；门脉高压。

外院行2次腹腔镜和2次c-TACE治疗，但AFP仍呈上升趋势（图2）。

图2.既往4次治疗过程中AFP仍呈上升趋势

AFP持续增高找原因

年12月6日入我院就诊，查AFP.60ng/ml，血红蛋白.0g/L，总胆红素35.10μmol/L，白蛋白32.50g/L，凝血酶原时间12.80秒。Child-Pugh分级B级。为明确AFP增高原因，查PET-CT，结果提示：1.胰腺左旁团块代谢增高，考虑转移；2.肝内病灶碘油沉积不理想（图3）。复查对比院外CT，发现胰腺旁转移灶自年9月开始渐进性增大但外院未有针对性处理（图4）。

图3.PET-CT提示胰腺左旁团块及病灶碘油沉积情况

图4.自年9月至12月胰腺旁转移灶渐进增大

原因明确，cTACE联合索拉非尼

根据患者检查结果，目前Child-Pugh分级B级。术前增强CT寻找潜在的肿瘤供血动脉，为增粗的右侧膈动脉（图5）。结合患者曾行2次外科手术及2次TACE，残余肝脏体积小，肿瘤负荷较大，计划术中要尽量超选择打药及栓塞。年12月10日行c-TACE手术。术中肝右动脉造影，可见少量肿瘤染色；右侧膈动脉造影，膈动脉栓塞后，术中予吉西他滨1g化疗灌注，洛铂50mg+吡柔比星30mg+碘化油16ml化疗栓塞，栓塞微球-um、-um各一瓶栓塞；针对胰腺旁转移灶，肠系膜上动脉以及脾动脉的胰支造影未见转移灶的供血动脉，所以结束手术。

图5.强化CT显示犯罪血管为右侧膈动脉

术后3天患者皮肤黄染（考虑碘油剂量过大），予内科护肝、退黄治疗。术后2周患者嗜睡，查体扑翼样震颤，复查检验示肝酶、胆红素升高，血色素下降：谷丙转氨酶.00U/L，谷草转氨酶.00U/L，总胆红素.10μmol/L，白蛋白26.20g/L，血红蛋白83.0g/L，凝血酶原时间26.90秒。复查CT，结果提示：胰旁转移灶出血，所幸有网膜包裹，出血量比较少；病灶碘油沉积圆满，周围见肝组织大片水肿（图6）。继续护肝、改善凝血后，予口服索拉非尼抗肿瘤。后随访AFP降至.85ng/mL。

图6.CT提示胰旁病灶包裹性出血，肝病灶碘油沉积

新发远处转移更换瑞戈非尼

4个月后，复查AFP.35ng/ml。年4月25日胸部CT提示多发肺转移（图7）。改口服瑞戈非尼。

我院TACE治疗后，偶尔出现头晕、嗜睡等轻中度肝性脑病症状（约1~2次/月）。年5月患者意识不清入院，查血氨.50umol/L甚至还有昏迷，我院感染科会诊后，予粪菌移植治疗，移植后，患者血氨水平下降，平稳，肝性脑病频率较前明显减少。

图7.年4月25日胸部CT提示肺转移瘤

更换瑞戈非尼口服治疗后AFP下降明显（图8），年11月4日复查腹部CT转移瘤无强化，肝内无新发病灶，目前仍在随访中。

图8.AFP动态变化，更换瑞戈非尼后明显下降

中大五院肿瘤介入科主任中国医师协会-急诊介入专委会-委员广东省医学会-介入医学分会-青委会-委员珠海市医师协会-放射医师分会-常务委员广东省肝病学会-肝癌多学科协作诊疗专委会-委员广州抗癌协会-介入呼吸病学专委会-委员从事介入医学10余年。在肿瘤及血管的介入诊断与治疗方面有丰富的临床经验，尤其擅长肿瘤的粒子植入和消融治疗。发表专业核心期刊论著10余篇。主持及参与国家和省级科学基金项目多项。参编《介入放射学图谱》等多部学术专著。

专家点评

该病例是典型肝炎、肝硬化发展到肝癌的病例。起病初期，仅肝脏内2处病灶，最大径3.9mm。结合化验检查分期为Ⅱa期，Child-Pugh分级A级。手术切除了较大病灶，射频消融治疗另一病灶。在病灶控制的基础上AFP进行性增高，应警惕是否复发或转移。60%~70%原发性肝癌患者AFP含量增高，当然在肝炎、肝硬化等良性肝病患者血清AFP水平也会有不同程度升高，但大多低于0ug/L，其升高与肝细胞坏死和再生程度有关。该患者自年9~12月，AFP增高迅速、增幅明显，PET-CT提示胰旁转移，原肝癌病灶复发迹象。此时患者进入晚期一线治疗。局部与全身治疗相结合，栓塞犯罪血管可以有效控制局部病灶，索拉非尼控制全身病情。

4个月后患者再次出现AFP明显增高，结合前次治疗经验，及时发现肺转移，提示疾病进展，更换二线治疗。NCCN指南[1]及CSCO指南[2]均以Ⅰ类推荐在索拉非尼治疗进展后使用瑞戈非尼。虽然索拉非尼和瑞戈非尼都是分子靶向药物，但作用机制略有不同。索拉非尼可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。而瑞戈非尼靶点更多，包括VEGFR1~3、RAF、KIT、RET、PDGFR、TIE2和CSF1R等靶点，作用机制涉及抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移及抗免疫逃逸[3]等诸多方面，作用更强。

奠定瑞戈非尼二线治疗地位的关键性研究是随机、双盲、Ⅲ期RESORCE研究[4]。共入组例肝癌患者，均为能耐受索拉非尼且索拉非尼治疗后进展的患者，肝功能Child-PughA级。按照2∶1比例随机将患者分配进瑞戈非尼组（mg/d，n=）或安慰剂组（n=）。研究结果表明，瑞戈非尼的中位总生存期（OS）为10.6个月，较安慰剂组延长了2.8个月，死亡风险显著降低37%。瑞戈非尼因此于年4月获FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，并于年12月12日在中国获批该适应证。该病例自更换瑞戈非尼后AFP下降明显，影像学检查原发灶及转移灶控制良好且维持时间较长，截至末次随访，PFS已超过6个月。

[1]NCCN肝胆肿瘤临床实践指南（.V2）.

[2]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南（.V1）.

[3]AraiH,BattaglinF,WangJY,etal.MolecularInsightofRegorafenibTreatmentforColorectalCancer.CancerTreatmentReviews[J].CancerTreatRev,Dec;81:.

[4]BruixJ,QinSK,MerleP,etal.Regorafenibforpatientswithhepatocellularcarcinomawhoprogressedonsorafenibtreatment(RESORCE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,,(64):56-66.

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