破裂斑块中血栓的形成机制
10./pin.review
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Abstract
Atherothrombosisisaleadingcauseofcardiovascularmortalityandmorbidityworldwide.
包含了斑块破裂以及血栓形成的过程
高的血流粘度导致的血小板聚集
斑块中的血栓不仅包含了血小板，还包含了fibrin（斑块中的tissuefactor会触发凝血机制）
虽然并不是所有的血栓大到可以阻塞血管，但是血栓的传播也会导致严重的血管疾病
血栓形成受多种因素的调控：血管壁的血栓化；局部流变学；系统凝血特性，纤维溶解蛋白调控和刺激
重点研究闭塞性血栓在斑块中的形成机理
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INTRODUCTION
AMI心肌梗塞，缺血性中风等血栓栓塞事件是目前世界发病和死亡的主要原因。血栓主要形成于破裂斑块。但是尸检发现：斑块破裂，血栓形成并不总是导致血栓性堵塞，继而不确定的发生急性事件，因此研究血栓的发生以及传播过程非常重要。
血小板platelet的活化active会导致凝血现象进而出现血栓，因此血小板的富集通常被认为是急性心血管疾病的开始。实验发现，在损伤的血管中使用抗血小板的治疗虽然可以减轻，但是要治愈严重的心血管疾病通常还需要进一步的介入治疗。因此血小板产生的血栓现象并不是单一的导致thrombusformation的原因。实验表明，斑块破裂导致的血栓并不是单一的血小板凝结物，还有很多的fibrin，这些fibrin会促进凝血过程（这些fibrin被视为tissuefactor（TF）类似凝结核），极易在斑块损伤处产生血栓。
斑块的不稳定性，血小板的激活，凝血信号通路都有很多的研究，但是斑块破裂后血栓的形成，以及这些血栓如何导致Cardiovascularevents都是未知的。
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PATHOLOGYOFPLAQUEDISRUPTION
斑块破裂的病理机理
目前斑块破裂导致血栓的形成主要方式：RuptureandErosion
Rupture：
Thinfibrouscaps小于65微米
largenecroticcorre
manyimflammatorycells：macrophages,Tlymphocytes
positivevascularremodeling
increaseneovascularization
OccasionalSMC（SMC很少）
炎症反应是斑块破裂的明显特点，巨噬细胞产生的各种酶会分解纤维帽；activeT和Macro会分泌interferon(INF)‐γ从而抑制collagen的合成，导致SMC凋亡。炎症通路显著参与斑块的失稳。
Erosion：
有22%-44%的斑块导致fatalcoronarythrombi的病人是erosion导致的。
erosion的斑块富含SMC和proteoglycan蛋白多糖，matrix中富含versican和hyaluronan，同时necroticcore小或无，几乎无炎症反应，患者通常年轻，女性为主。机理尚不明确。
人冠状动脉plaquerupture和plaqueerosion显微图片
rupture斑块包含大的坏死核心以及薄的纤维帽，并伴有血栓形成。
erosion斑块纤维状，并富含SMC，没有可见的动脉粥样硬化成分。
两类斑块的血栓均包含platelet和fibrin。
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PATHOLOGYOFTHROMBUSONRUPTUREDANDERODEDPLAQUES
血小板在disrupted的斑块中激活
在血液高速流动的情况下，血小板在血栓形成的过程中起了极大的作用。因此一般概念中动脉血栓主要由血小板构成，然而病理结果显示，在disruptedplaque中形成的斑块除了包括聚集的血小板外，还有大量的纤维蛋白fibrin。并且在erosion以及rupture的斑块中形成的血栓中，两者比例也有区别：rupture：fibrin-rich；erosion：platelet-rich。
事实证明，coagulationcascade在斑块破裂过程中也被激活，对于两种斑块的破裂形式其血栓形成机理也不同。临床表现在antiplatelet在治疗预防cardiovascularevents中是有效的，同样结合anticoagulation效果更为明显。
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PLATELETACTIVATIONONDISRUPTEDPLAQUES
Disrupted斑块中血小板的活化
血小板激活在血栓形成中是第一步
在高剪切环境下，vwf（血友病因子）形成了暴露的collagen与platelet糖蛋白之间的桥梁，进一步刺激plateletactive。
Wepresentthreenewmodulatorsofplateletactivation:
ectonucleosidetriphosphatediphosphohydrolase-1(NTPDase‐1)
核苷三磷酸二磷酸水解酶-1
内皮细胞与SMC在其表面表达NTPDase‐1，并迅速将ATP与ADP分解为AMP，AMP会抑制血小板活化和SMC的收缩。然而炎症反应会影响NTPDase‐1的分泌，并且破坏SMC。实验证据表明，在在动脉粥样硬化病变中，NTPDase‐1的表达明显减少，从而增强了血小板的活化以及血栓的形成。
C‐typelectin‐likereceptor2(CLEC‐2)andendogenousligands
C型凝集素样受体2与内原配体
C‐typelectin‐likereceptor2（CLEC2）是II型跨膜糖蛋白与血小板活化的受体之一。
其相关的配体ligands：Src,Sykkinasesandphospholi-paseCγ2,Podoplanin.
Podoplanin是近期发现的CLEC2的ligands，Podoplanin在晚期动脉粥样斑块中，大量表达会促进血小板活化通路激活，促进血栓形成。
vonWillebrandfactor/ADAMTS‐13axis
ADMAMTs‐13axis的活性降低，或vonWillebrandfactor/ADAMTS‐13axis比例升高都会促进血栓形成以及动脉内壁损伤。
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ROLESOFCOAGULATIONCASCADEPATHWAYINPLAQUES
凝血通路在斑块中的作用
TF与血浆因子结合启动凝血途径，结合形成的复合物会将凝血酶原转换为凝血酶，active血小板表面带负电荷增强凝血联级反应。
TF是一种1型跨膜糖蛋白，人体器官中均有广泛分布，TF会在动脉粥样硬化的病变组织中高水平表达，并且大量沉积在细胞外基质中。研究表明在动脉粥样硬化中表达的TF在很大程度上有助于促进斑块的法阵以及后续disrupted斑块血栓形成。
组织因子在婴儿冠状动脉外膜中充分表达，并且广泛存在于冠状动脉粥样硬化的斑块中
早期TF主要存在于SMC和Mac中，晚期会扩散到细胞基质中。
在所有的动脉粥样硬化的病变中均发现组织因子活性，并且在Fattystreak和atheroma中笔DIT更为突出
TF会释放microparticleMP形成MP-TF进入循环，因此MP也会视为cardiovascularevents的biomark。
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RABBITMODELOFATHEROTHROMBOSIS
兔血栓形成模型
球囊扩张损伤
不同的喂食方法：conventionalorcholesteroldiet
产生三种模型
health（不损伤，正常饮食）
SMC-richplaques（损伤正常饮食）
Mac-richplaques（损伤0.5%cholesteroldiet）
2.3的TF含量丰富，3血栓形成的发展更为严重，且含有更多的fibrin。
对比静脉内的反映，同样有TF但是凝血机制抑制，斑块并不会形成，表明TF形成斑块依赖凝血机制（Anintravenousinjectionofare